30.04.2019

Biologika: Klassenunterschiede

von Sabine Steimle

Seit mehr als zehn Jahren gehören Nachbauten von Biologika in Deutschland zur Arzneimittelversorgung. Warum sind manche dem Original nur ähnlich, aber andere bioidentisch? Wir klären auf.

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  • Biologika sind Wirkstoffe, die von lebenden Organismen produziert und biotechnologisch hergestellt werden.
  • Biosimilars sind Nachbauten von Originalbiologika. Sie sind den Originalprodukten ähnlich (engl.: similar), aber nicht identisch mit diesen.
  • Bioidenticals sind Biologika, die im gleichen Herstellungsprozess vom gleichen Hersteller produziert, aber von unterschiedlichen Unternehmen und unter verschiedenen Präparatenamen vertrieben werden.
  • Bioidenticals dürfen in der Apotheke substituiert werden, der Austausch von Biosimilars ist derzeit in der Apotheke nicht zulässig.

Es gibt drei Klassen von Biologika: Originalprodukte, Biosimilars und bioidentische Wirkstoffe, auch Bioidenticals genannt. Diese Klassenunterschiede von Biologika sind wichtig, auch im Hinblick auf ihre Austauschbarkeit in der Apotheke. Innovatorprodukte sind aufgrund einer vollständigen präklinischen und klinischen Doku mentation zugelassene Arzneimittel. „Ein Biosimilar ist ein biologisches Arzneimittel, das einem in der EU bereits zugelassenen Arzneimittel – dem Original- oder Innovatorprodukt – sehr ähnlich ist.“ So lautet die allgemeine Definition der Europäischen Arzneimittelbehörde (EMA), die für die Zulassung verantwortlich ist.

Im Jahr 2006 kam das erste Biosimilar in Deutschland auf den Markt. Es handelte sich um den Nachbau des Wachstumshormons Somatropin, dessen Patentschutz für das Originalpräparat Genotropin ® abgelaufen war. Bei Bioidenticals oder bioidentischen Wirkstoffen handelt es sich um biologische Arzneimittel, die im gleichen Herstellungsprozess vom gleichen Hersteller produziert, aber von unterschiedlichen pharmazeutischen Unternehmen und unter verschiedenen Präparatenamen zu einem günstigeren Preis vertrieben werden.

Kleine Moleküle, großeMoleküle

Die klassische Arzneimittelentwicklung arbeitet bis heute mit kleinen beziehungsweise niedermolekularen, chemisch hergestellten Wirkstoffen. Sie können nach Ablauf des Patentschutzes eines Originalprodukts von einem anderen Hersteller mit chemischer Synthese einfach nachgebaut werden. Es entstehen identische Kopien oder Generika. Anders verhält es sich mit Biologika: Sie enthalten Wirkstoffe, die entweder biologische Stoffe sind oder aus biologischem Ursprungsmaterial erzeugt werden. Meist sind es Proteine unterschiedlicher Größe und Komplexität, die in einem komplizierten, biotechnologischen Prozess in lebenden, gentechnisch veränderten Mikroorganismen oder Zellen (z. B. Hefen, Escherichia- coli-Bakterien, Säugetierzellen) hergestellt werden.

Einsatz als Arzneimittel

Biologika werden therapeutisch als Wachstumshormone (z. B. Somatropin), andere Hormone (z. B. Follitropin alfa, Teriparatid) sowie Humaninsuline (z. B. Insulin Glargin), Granulozyten-koloniestimulierende- oder Erythropoese-stimulierende Faktoren (z. B. Filgrastim, Epoetin alfa), TNF-alpha-Inhibitoren (z. B. Etanercept), niedermolekulare Heparine (z. B. Enoxaparin-Natrium) und als monoklonale Antikörper (z. B. Adalimumab, Trastuzumab) eingesetzt. Sie haben die Behandlung von chronischen und schwerwiegenden Erkrankungen wie Asthma, Rheuma oder Krebs grundlegend verändert. Denn mit ihnen wurde es möglich, Krankheiten zielgerichtet zu behandeln, was die Lebensdauer und -qualität vieler Patienten deutlich verbessert hat. Für alle genannten Wirkstoffgruppen sind Biosimilars zugelassen; etwa 38 sind derzeit in Deutschland im Verkehr.

Merkmal Mikroheterogenität

Charakteristisches Merkmal aller Biologika ist, dass sie aufgrund ihrer Herstellung in lebenden Zellen stets geringfügige Unterschiede zwischen einzelnen Chargen aufweisen. Man bezeichnet dies als Mikroheterogenität oder Mikrovariabilität. Ein Originalhersteller hütet den von ihm konzipierten Herstellungsprozess als Firmengeheimnis, sodass ein Produzent von Biosimilars einen eigenen, vergleichbaren Prozess entwickeln muss. Je nachdem welche Zelllinien, Nährmedien und Kulturbedingungen zur Entwicklung benutzt werden, entsteht ein neuer biologischer Wirkstoff, der geringfügig verändert ist, beziehungsweise eine geringfügige Mikroheterogenität gegenüber dem Originalarzneimittel. Ein Produzent von Biosimilars muss in seinem Zulassungsantrag nachweisen, dass sein Produkt in Bezug auf Wirksamkeit, Sicherheit und Immunogenitätsprofil keine klinisch bedeutsamen Unterschiede zum Originalprodukt (Referenzprodukt) aufweist. Dann besteht Biosimilarität. Bereits kleine Abweichungen in der Molekülstruktur können die Wirksamkeit und Sicherheit beeinflussen.

Strenge Standards

Die EMA hat deshalb umfassende Standards für die Entwicklung und Herstellung von Biosimilars erlassen. Sie fordert eine strenge Prüfung der pharmazeutischen Qualität sowie präklinische und klinische Studien zur Wirksamkeit und Sicherheit als Nachweis der Vergleichbarkeit mit dem Originalprodukt. Die klinische Studie dient dabei nicht dazu, die therapeutische Wirksamkeit des biosimilaren Wirkstoffs zu untersuchen. Hier kann sich der Hersteller auf existierende Studien mit dem Referenzarzneimittel stützen. Ziel der Studie ist es nachzuweisen, dass ein Biosimilar keine klinisch relevanten Unterschiede zum Original aufweist. Für bioidentische Wirkstoffe ist eine derartige Prüfung nicht erforderlich.

Bald Aut-idem für alle?

Aus Sicht der Arzneimittelkommission der deutschen Ärzteschaft (AkdÄ) können Biosimilars, welche die von der EMA geforderten Zulassungsnachweise hinsichtlich ihrer pharmazeutischen Qualität, Wirksamkeit und Sicherheit erbracht haben, als therapeutisch gleichwertig zum Original eingestuft und für die Behandlung ebenso eingesetzt werden. Dem stimmt auch die Arzneimittelkommission der Deutschen Apotheker (AMK) zu: „Gegen eine Erstverordnung von Biosimilars ist nichts einzuwenden“, heißt es in einer Stellungnahme zu einem Gesetzentwurf der Bundesregierung zur Verbesserung der Arzneimittelsicherheit (GSAV) vom April 2019. Der Austausch eines Originalarzneimittels mit einem Biosimilar ist derzeit in der Apotheke nicht zulässig. Anders ist die Situation bei bioidentischen Arzneimitteln. Hier ist die Austauschbarkeit bzw. automatische Substitution seit 2011 in einem Rahmenvertrag über die Arzneimittelversorgung (§129 (2) SGB V) zwischen dem Spitzenverband der Gesetzlichen Krankenkassen und dem Deutschen Apothekerverband e.V. verbindlich geregelt. Automatisch gegeneinander substituierbare biotechnologisch hergestellte Arzneimittel sind namentlich in der Anlage des Rahmenvertrags aufgelistet. Nur sie dürfen aut-idem gegeneinander ausgetauscht werden.

Wird die Austauschbarkeit vom Arzt nicht explizit ausgeschlossen, kann sie vom Apotheker zum Beispiel aufgrund eines niedrigeren Verkaufspreises vorgenommen werden oder muss aufgrund eines bestehenden Rabattvertrags mit der jeweiligen Gesetzlichen Krankenkasse erfolgen. Für Biosimilars bahnt sich mit dem geplanten GSAV ein möglicher Paradigmenwechsel an: Auch sie sollen zukünftig in der Apotheke ausgetauscht werden dürfen, wobei der Gemeinsame Bundesausschuss (G-BA) in einer Richtlinie festlegen soll, welche Originalpräparate durch Biosimilars substituiert werden können. Nach einer Übergangsfrist von drei Jahren könnten dann auch Apotheken Biosimilars, die auf der Liste des G-BA stehen, austauschen. Vorerst jedoch müssen weitere wissenschaftliche Erkenntnisse über Biosimilars gewonnen und bewertet werden.

Austauschbare, bioidentische Arzneimittel*

Wirkstoff

Präparate

Epoetin alfa

Abseamed®, Binocrit®, Epoetin alfa Hexal®

Epoetin theta

Biopoin®, Eporatio®

Epoetin zeta

Retacrit®, Silapo®

Filgrastrim

Accofil®, Filgrastim Hexal®, Grastofil®, ratiograstim®, Tevagrastim®, Zarzio®

Infliximab

Inflectra®, Remsima®

Interferon beta-1b

Betaferon®, Extavia®

* gemäß Anlage 1 des Rahmenvertrags §129 (2) SGB V vom Januar 2019


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