30.05.2019

Serie Rezeptur: Diazepam-Zäpfchen

von Stefanie Fastnacht

Rezeptur-- In diesem Beitrag geht es um die Herstellung von Diazepam-Zäpfchen für ein Kind mit Epilepsie. Da Diazepam als Rezeptursubstanz nicht verfügbar ist, muss auf ein Fertigarzneimittel zurückgegriffen werden.

© Sarah Siegler

Originalartikel als PDF

Frau Keller legt in der Apotheke ein Rezept für ihre zweijährige Tochter Mira vor. Die Kleine ist Epileptikerin. Da sie stark wächst, funktioniert ihre medikamentöse Einstellung nicht mehr richtig, und sie bekommt vermehrt Anfälle. Dagegen hat Frau Keller Diazepam-Rektaltuben in einer Stärke von fünf Milligramm verordnet bekommen. Auf diese spricht Mira zwar gut an, allerdings schläft sie nach der Anwendung sehr lange und kommt nur schwer wieder zu sich. Mira ist mit einem Gewicht von 9,5 Kilogramm für ihr Alter sehr leicht. Weshalb der Arzt glaubt, dass die Diazepamdosis bei der momentan häufigen Applikation für die Kleine zu hoch ist. Deshalb hat er ein Rezept über Zäpfchen mit einer Einzeldosis von drei Milligramm Diazepam ausgestellt. Da Frau Keller sie gleich benötigt, erkundigt sich PTA Sarah Siegler beim Großhandel, ob Diazepam als Rezeptursubstanz vorrätig ist. Leider ist die als Betäubungsmittel eingestufte Reinsubstanz nicht zu beziehen.

Die PTA

Sarah Siegler arbeitet in der Heidelberg- Apotheke in Bisingen sowie in deren Filiale, der Hohenzollern-Apotheke. Sie ist die Hauptverantwortliche für Rezeptur, Defektur und Labor und unterzieht die vorgestellten Formulierungen dem Praxistest.

Plausibilitätsprüfung

Das Benzodiazepin Diazepam wird als Sedativum, Anxiolytikum, in der Anästhesie zur Begleitmedikation sowie zur Behandlung von epileptischen Anfällen eingesetzt. Die von Frau Keller beschriebene Schläfrigkeit ihrer Tochter ist eine Wirkung, die je nach Indikation durchaus erwünscht ist. Laut dem Buch „Pädiatrische Dosistabellen“ können Kinder über sechs Monate bis drei Jahre mit einem Körpergewicht unter 15 Kilogramm rektal pro Einzeldosis fünf Milligramm Diazepam erhalten. Die Maximaldosis pro Tag liegt bei zehn Milligramm. Womit die neue, vom Arzt verordnete Dosierung von drei Milligramm pro Zäpfchen im Mittelwert liegt und unbedenklich ist.

Kompatibilität und Stabilität

Sarah Siegler loggt sich online in die DAC/NRF-Rezepturhinweise ein. Danach ist Diazepam mit der Grundlage Hartfett kompatibel. Eine Konservierung ist nicht nötig. Die Haltbarkeit beträgt bei Hartfett-Suppositorien laut NRF ein Jahr. Diese sollten unter 25 Grad Celsius gelagert werden. Bei höheren Temperaturen können die Zäpfchen schmelzen, sich verformen oder auslaufen. Durch Rekristallisation von Diazeapam beziehungsweise einer ungleichmäßigen Verteilung nach dem Wiedererhärten kann sich zudem die Wirkstoff- freisetzung verzögern, was bei dem Notfallmedikament nicht gewünscht ist.

Die Rezeptur

Diazepam 3 mg Supp Nr. 30

Dos.: im Notfall ein Zäpfchen

Fertigarzneimittel statt Reinsubstanz

Die Dosierung der einzelnen Zäpfchenformkörper bei Rektal- und Vaginalzäpfchen erfolgt normalerweise für die Wirkstoffe nach Gewicht, für die Grundlage dagegen volumenmäßig. Die benötigte Grundlagenmenge kann mit dem Verdrängungsfaktorverfahren sowie dem Verfahren nach Starke und Münzel ermittelt werden. Im NRF in der Anlage F findet die PTA auch den Verdrängungsfaktor von Diazepam (f = 0,7), sodass eine Herstellung mittels Verdrängungsfaktorverfahren möglich ist. Was sie hier aber nicht weiter bringt, da Diazepam nicht als Reinsubstanz erhältlich ist. Beim Recherchieren findet sie den Hinweis, dass bei einer Verordnung von Zäpfchen in einer Konzentration von fünf Milligramm als Fertigarzneimittel erhältliche 10-mg-Diazepam-Zäpfchen nach Münzel (DAC-Anlage F) mit Hartfett verdünnt und ausgegossen werden können. Zum Glück hat die Apotheke Diazepam ratiopharm ® 10 mg Zäpfchen als Notfallmedikament an Lager, und Sarah Siegler beschließt, diese für die Herstellung zu verwenden. Ihre Grundlage besteht aus Hartfett und mittelkettigen Triglyceriden. Zudem sind noch Cellulosepulver und hoch disperses Siliciumdioxid enthalten, was für bessere Rieselfähigkeit und gleichmäßigere Verteilung des Diazepams in der Grundlage sorgt.

Gießform auswählen

Zäpfchen wiegen für Erwachsene üblicherweise zwei Gramm, für Säuglinge und Kleinkinder ein Gramm. Formen aus Metall fassen für ein Gramm schwere Zäpfchen insgesamt zehn Stück. Für die verordneten 30 Zäpfchen müsste die PTA die Form in mehreren Gängen ausgießen und warten, bis diese vollständig ausgehärtet sind. Das ist aufwändig und zeitintensiv, weshalb sich Sarah Siegler für Einweggießformen aus Kunststoff mit je zehn Zäpfchen entscheidet. Ein Problem dabei ist aber, dass die in den DAC/NRF-Rezepturhinweisen vorgeschlagene Methode nach Münzel zum „Verdünnen“ nicht angewendet kann. Sie funktioniert besser in Metallformen, da bei dem Verfahren die Zäpfchen zweimal ausgegossen werden: Die gesamte Arzneistoffmenge wird zunächst mit weniger Grundlage als nötig angerieben und in die Formen gegossen. Die nicht komplett gefüllten Formen werden anschließend mit Grundmasse ergänzt, abgeschwartet und erneut geschmolzen und ausgegossen. Bei Einweggießformen ist das rückstandsfreie Auslösen der Zäpfchenkörper schwieriger als bei den Metallgießformen. Auch wird dabei die doppelte Menge an Formen benötigt, was sich für die Apotheke nicht unbedingt rechnet.

Serie Rezeptur

02/2019 Harnstofffettsalbe
03/2019 Omeprazolsuspension
04/2019 Progesteroncreme
05/2019 Dronabinolkapseln
06/2019 Diazepam-Zäpfchen
07/2019 Betamethasontropfen
08/2019 Nystatincreme
09/2019 Hydrophile Prednicarbatcreme
10/2019 Euc. c. aqua, Prednisolon, Salicylsäure
11/2019 Cannabidioltropfen
12/2019 Dithranol Warzensalbe

Richtig dosieren

Sarah Siegler überlegt, wie sie am besten vorgehen kann. Laut den DAC/NRF-Rezepturhinweisen ist Diazepam in geschmolzenem Hartfett bei 37 Grad Celsius bis zu 2,25 Prozent löslich. Was bedeutet, dass zehn Milligramm Diazepam sich in weniger als 0,5 Gramm Hartfett lösen und daher von einem gleichförmigen Gehalt in den herzustellenden Zäpfchen ausgegangen werden kann. Laut Verordnung soll ein Zäpfchen für Mira drei Milligramm Diazepam enthalten. Die Diazepamgesamtmenge für alle 30 verordneten Zäpfchen liegt bei 90 Milligramm. Für 90 Milligramm Diazepam benötigt die PTA daher genau neun Zäpfchen des Fertigarzneimittels Diazepam ratiopharm ® 10 mg Zäpfchen. Normalerweise berechnet sie bei der Herstellung von Zäpfchen immer die Menge für ein bis zwei Zäpfchen mehr, um die beim Ausgießen entstehende Schwarte und den damit verbundenen Verlust an Grundmasse und Arzneistoffen auszugleichen. Was hier nicht funktioniert, weil ihre Berechnung sonst nicht aufgeht.

Sie wendet sich an ihre Chefin, Apothekerin Christine Ertelt, und trägt ihr die Überlegungen zur Rezeptur vor. Da weder das Verdünnen nach Münzel funktioniert, noch Zäpfchenmasse im Überschuss hergestellt werden kann, beschließen die beiden, die zum Verdünnen der Fertigarzneimittelzäpfchen benötigte Menge Hartfett für 30 Zäpfchen à ein Gramm abzuwiegen, dann Fertigzäpfchen und zusätzliches Hartfett zu schmelzen und die Zäpfchen erneut auszugießen; und zwar auf der Waage, um genau ein Gramm der Diazepam-Hartfettmasse in jeder Form zu haben.

Fazit

Apothekerin Christine Ertelt stuft die Rezeptur als plausibel ein. Da die Diazepam-Hartfettmasse genau für 30 Zäpfchen berechnet ist, muss exakt ausgegossen werden. Sie bittet Sarah Siegler, vorsorglich den Arzt zu kontaktieren und ihn darauf hinzuweisen, dass die veranschlagte Menge möglicherweise nicht für 30, sondern nur für 29 Zäpfchen reicht. Dieser sagt zu, dann ein neues Rezept für 29 Zäpfchen auszustellen.

Herstellung

Sarah Siegler zieht ihre Schutzkleidung an und desinfiziert den Arbeitsplatz vorschriftsmäßig. Dann tariert sie eine Zäpfchengießschale aus Edelstahl inklusive Pistill auf der Waage, löst neun Diazepam-Zäpfchen à zehn Milligramm vollständig aus der Verpackung und überführt sie in die austarierte Gießschale. Anschließend füllt sie mit Hartfett auf ein Gesamtgewicht von 30 Gramm auf. Diesen Ansatz schmilzt sie auf dem Wasserbad bei 40 Grad Celsius, bis er cremig ist. Dabei rührt sie oft um. Als Inprozesskontrolle vermerkt sie, dass der Ansatz homogen, aber nicht zu flüssig ist. Vor dem Ausgießen lässt sie die Masse kurz abkühlen, bis sie handwarm (ca. 37 ° C) ist. So will sie vermeiden, dass beim Aushärten der Zäpfchen Haarrisse und dadurch brüchige Zäpfchen entstehen.

Zäpfchen ausgießen

Als die Schmelze die richtige Temperatur hat, hängt die PTA die drei Riegel der Einweggießformen in den dafür vorgesehenen Ständer, stellt ihn auf die Waage und tariert aus. Mit einer Kunststoffeinwegpipette füllt sie in jede Zäpfchenvertiefung ein Gramm der Schmelze, bis kurz unter den Rand der Gießform und dokumentiert die Einwaage mittels des angeschlossenen Druckers. Die Einwaage darf laut Ph. Eur. 9. Ausgabe, Abschnitt 2.9.6 „Gleichförmigkeit der Masse einzeldosierter Arzneiformen“, eine Abweichung von maximal fünf Prozent vom Durchschnittswert von 20 Zäpfchen haben. Als Inprozesskontrolle notiert sie, dass 30 Zäpfchen gleichmäßig befüllt sind und die Werte der Einwaage zwischen 0,95 bis 1,05 Gramm liegen. Nachdem die Zäpfchen ausgehärtet sind, verschließt sie die Riegel mit dem zugehörigen Verschlussband. Damit dieses gut hält, wischt sie die Oberfläche der Einweggießform mit Isopropanol 70 Prozent ab, wobei sie darauf achtet, nicht in Kontakt zu den Zäpfchen zu kommen.

Verpacken und etikettieren

Die verschlossenen Zehner-Riegel schneidet sie mittig durch und steckt je zwei Hälften (insg. 10 Zäpfchen) in einen Suppositorienkarton. Auf dem Etikett weist sie separat aus, wie viel Diazepam in einem einzelnen Zäpfchen enthalten ist und wie diese anzuwenden sind. Auf den Verschlussstreifen der Zäpfchen klebt sie ebenfalls je ein kleines Etikett mit dem Aufdruck Diazepam-Zäpfchen drei Milligramm. Darüber klebt sie noch einen Tesafilm, damit der Aufdruck wischfest ist. So sind die einzelnen Zäpfchen gekennzeichnet, falls die Suppositorien schachtel verloren geht.

Abgabe und Zusatztipps

Als Frau Keller die Zäpfchen abholt, erklärt Sarah Siegler ihr, dass die Wirkung etwas zeitverzögerter als bei der bisher angewandten Rektallösung eintritt. Sie weist die Mutter darauf hin, die Zäpfchen unter 25 Grad Celsius zu lagern. Damit diese auch im Sommer schnell zur Hand sind, rät sie, ein bis zwei Zäpfchen in einer kleinen Kühltasche verpackt immer mitzuführen und den Vorrat nach Gebrauch wieder aufzufüllen.

Dr. Stefan Bär unterstützt die Redaktion bei der Serie fachlich. Die Rezeptur ist sein Spezialgebiet. Er setzt sich dafür unter anderem als Mitglied der Fachgruppe „Magistrale Rezeptur“ der GD Gesellschaft für Dermopharmazie und als Betreuer einer Rezepturhilfehotline ein.


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