31.10.2018

Antibiotika: Kampf den Bakterien

von Petra Schicketanz

Mit der Entdeckung der Antibiotika verloren viele Infektionen vorübergehend ihren Schrecken. Doch aufgrund zunehmender Resistenzen droht sich die einstige Wunderwaffe zum stumpfen Schwert zu wandeln.

© fabioberti.it / Alamy / mauritius images

Fortbildung

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  • Antibiotika stammen aus Stoffwechselprodukten von Bakterien und Pilzen, die andere Mikroorganismen aus ihrem Lebensraum verdrängen.
  • Resistenzen können zur lebensbedrohlichen Unwirksamkeit von Antibiotika führen und sich auch innerhalb derselben Bakteriengeneration ausbreiten.
  • Die regelmäßige Anwendung von Antibiotika bewirkt einen Selektionsdruck, durch den sich resistente Bakterien vermehren können.
  • Über Resistenzplasmide können Resistenzen auch auf andere Bakterienarten übertragen werden.
  • Der viergliedrige Beta-Lactam-Ring (rot markiert) ist das gemeinsame Kennzeichen von Penicillinen, Cephalosporinen, Carbapenemen und Monobactamen.

Selbst im Bakterienlabor ist es anscheinend nicht immer von Vorteil, allzu ordentlich zu sein. Als der schottische Bakterienforscher Alexander Fleming 1928 in die Sommerferien fuhr, hatte er versäumt, alle Petrischalen aufzuräumen, in denen er zuvor mit Nährlösungen und Staphylokokken experimentiert hatte. Nach seiner Rückkehr fand er ein verschimmeltes Exemplar. Anstatt die verdorbene Probe einfach zu entsorgen, betrachtete Fleming sie genauer und machte dabei eine bahnbrechende Entdeckung, die das Gesicht der Medizin für alle Zeiten verändern sollte: Er entdeckte das erste Antibiotikum. Wie vielseitig Antibiotika sind, und was es bei der Beratung zu beachten gibt, erläutert dieser Beitrag, der aufgrund des umfangreichen Themas keinen Anspruch auf Vollständigkeit erhebt.

Hintergrund

Wörtlich aus dem Griechischen übersetzt bedeutet Antibiotikum „gegen das Leben“. Ursprünglich wurden damit Stoffwechselprodukte bezeichnet, mit denen Pilze und Bakterien andere Mikroorganismen in Schach halten, um sie daran zu hindern, ihren Lebensraum zu überwuchern. Mittlerweile beschränkt sich die Bezeichnung nicht länger auf den natürlichen Ursprung dieser Substanzen, sondern umfasst auch teil- oder vollsynthetische Wirkstoffe.

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Hier finden Sie zum Einlesen den Fragebogen zur Fortbildung Antibiotika. 

Wirkverlust

Nicht jedes Antibiotikum kann bei jedem Bakterium eingesetzt werden. Und manchmal hilft dasselbe Mittel, das vorher zuverlässig diesen Erreger eliminiert hat, überhaupt nicht mehr. Ursache dafür sind Resistenzen. Sie können beim Betroffenen lebensbedrohliche Ausmaße annehmen, wenn kein wirksames Antibiotikum mehr rechtzeitig gefunden wird. So sorgten in den letzten Jahren grampositive Infektionserreger wie methicillinresistente Staphylococcus aureus (MRSA) und glykopeptidresistente Enterokokken (VRE) für Schlagzeilen. Neuerdings rücken auch gramnegative Infektionserreger in den Fokus, die gegen alle Beta-Lactam-Antibiotika sowie weitere Antibiotikagruppen resistent sind.

Selektionsdruck-- Wird auf einem Nährboden regelmäßig ein Antibiotikum angewendet, werden damit quasi diejenigen Bakterien gezüchtet, die gegen das Mittel resistent sind.

Resistenzformen

Von primären Resistenzen ist die Rede, wenn das Antibiotikum prinzipiell bei einer bestimmten Erregerart eine Wirkungslücke besitzt. Eine sekundäre Resistenz muss sich dagegen bei einem zunächst nicht resistenten Bakterienstamm erst ausbilden. Dies geschieht entweder durch spontane Mutation oder Gentransfer. Bei einer Kreuzresistenz ist das Bakterium unempfindlich gegenüber zwei oder mehreren Antibiotikaklassen, die chemisch ähnliche Strukturen besitzen oder auf dieselbe Weise wirken. Im Gegensatz dazu ist ein Bakterium multiresistent, wenn sich bei ihm mehrere Antibiotika aus verschiedenen Klassen wirkungslos zeigen. Solche Keime sind problematisch. Steht die Infektion im Zusammenhang mit einem Krankenhausaufenthalt, nennt man sie Hospital- oder Nosokomial-Infektion.

Chromosomale Resistenz-- Liegt der Mechanismus, mit dem sich ein Bakterium gegen ein Antibiotikum zur Wehr setzt, ausschließlich in seinen Chromosomen verschlüsselt vor, kann es die Resistenz an die Folgegenerationen weitergeben.

Resistenzplasmide-- Es besteht jedoch auch die Möglichkeit, diesen Trick extrachromosomal auf einem ringförmigen DNA-Doppelstrang zu deponieren. Eine solche, Plasmid genannte, Geninformation kann durch Konjugation mit einem anderen Bakterium auf dieses übertragen werden. So setzt sich der Überlebensvorteil nicht nur bei der Zellteilung fort, sondern kann sich bereits innerhalb der Ursprungsgeneration von Bakterium zu Bakterium ausbreiten. Und nicht nur das: Die Methode beschränkt sich nicht auf eine Spezies, sondern kann eine Resistenz auch auf eine andere Bakterienart übertragen.

Detail: Tiermast

Lange wurden Antibiotika in der Tiermast genutzt, nicht nur, um die Tierbestände bereits prophylaktisch vor Erkrankungen zu schützen, sondern auch, um als „Leistungsförderer“ das Wachstum der Tiere zu beschleunigen. Eine solche Verwendung ist seit 2006 in der EU verboten. Der massenhafte Einsatz von Antibiotika in der Tierhaltung begünstigt die Entwicklung von Resistenzen und die Ausbreitung von resistenten Bakterien über direkten Tierkontakt oder über Lebensmittel wie Fleisch, Milch oder Eier. Darüber hinaus können mittels Gülle und Dung sowohl Antibiotika als auch resistente Bakterien in Wasser und Boden gelangen.

Surveillance

In Deutschland kümmert sich das Robert Koch-Institut um einen optimalen Umgang mit Resistenzen, indem sowohl der Verbrauch von Antibiotika (Antibiotika-Verbrauchs-Surveillance, kurz AVS) als auch das Auftreten von Resistenzen in der stationären und ambulanten medizinischen Versorgung erfasst werden. Über die Antibiotika-Resistenz-Surveillance (ARS-System) können neu aufgetretene Resistenzgene identifiziert werden. Dies geschieht mit Hilfe molekular-epidemiologischer Analysen.

Wissen im Einsatz

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Antibiogramm

Für die Auswahl eines passenden Antibiotikums zur Bekämpfung einer Infektion sollte die Resistenzlage der aktuellen Erregerpopulation bekannt sein. Für die Erstellung eines solchen Antibiogramms werden die Erreger isoliert und in Bakterienkulturen angezüchtet.

Direkte Kultivierung-- Der Nachweis kann beispielsweise aus Abstrichen erfolgen. Diese werden auf ein Nährmedium oder eine Zellkultur gestrichen, die entweder mit oder ohne Antibiotikum behandelt wurden. Zeigt sich trotz Zugabe des Antibiotikums noch ein Bakterienwachstum, so ist dieser Erreger gegen die Prüfsubstanz resistent. Die Leerprobe ohne Antibiotikum zeigt, ob das Medium generell für ein Bakterienwachstum geeignet ist und wie schnell es sich unter den Laborbedingungen vermehrt. Für langsam wachsende Mykobakterien ist diese direkte Art der Kultivierung nicht gut geeignet.

Immunologischer Nachweis-- Verfahren wie das Enzyme-linked Immunosorbent Assay (ELISA) können mit Hilfe spezifischer Antikörper gezielt resistente Stämme aufspüren.

Genetisch-- Resistenzbestimmende Gene lassen sich im Genom des zu prüfenden Bakteriums nachweisen. Allerdings ist die Methode zeitaufwändig und kostspielig. Zudem können falsch positive Ergebnisse auftreten, wenn das Gen zwar in der Erbsubstanz vorhanden ist, aber nicht genutzt (exprimiert) wird.

Typisch Bakterien

Die Wirksamkeit eines Antibiotikums ist von seinem Wirkmechanismus und der Bau- und Lebensweise des Zielbakteriums abhängig. Grundsätzlich werden grampositive und gramnegative Bakterien unterschieden, die zum Teil mit unterschiedlichen Antibiotika bekämpft werden.

Bauweise

Die Zellhülle grampositiver Bakterien besteht zu rund 50 Prozent aus einer netzförmigen, makromolekularen Mureinhülle, die wie ein Panzer über der Plasmamembran liegt. Das ist beispielsweise der Fall bei den Bakteriengattungen Actinomyces, Bacillus, Clostridium, Enterococcus, Lactobacillus, Listeria, Streptococcus und Streptomyces.

Bei gramnegativen Bakterien ist die Zellhülle nur mit einer einlagigen Mureinschicht ausgestattet, die insgesamt nur ein Zehntel des Hüllmaterials ausmacht. Stattdessen besitzen sie eine zusätzliche Lipidmembran, die das Bakterium schützt. Das trifft zum Beispiel zu auf die Enterobakterien Enterobacter, Escherichia coli, Klebsiella, Proteus, Salmonella und Shigella. Aber auch Gattungen wie Legionella, Neisseria, Pseudomonas und Rickettsia sind gramnegativ.

Stäbchen und Kokken

Nicht immer liefert das mikrobiologische Verfahren eindeutige Ergebnisse zur Klassifizierung. So gibt es „gramlabile“ Bakterien, bei denen die Anfärbbarkeit nach Gram davon abhängt, in welchem Alter und Entwicklungsstadium sich die Kolonie gerade befindet oder auf welchem Nährmedium die Probe aufgebracht wurde. Aus diesem Grund empfiehlt es sich immer, zusätzlich auch das Aussehen der Bakterien mit einem Lichtmikroskop zu bestimmen. Unterschieden werden Stäbchen (auch keulenförmige) von Kokken. Letztere sind kugelförmige Bakterien, die sich typisch zusammenlagern als Diplokokken, Haufenkokken oder Kettenkokken.

Faktum

  1. Antibiotika können das Wachstum von Bakterien verhindern (bakteriostatisch) oder Bakterien abtöten (bakterizid).
  2. Eine bakterizide Wirkung kann aufgrund der Wirkweise prinzipiell gegeben sein (z. B. Tetracycline, Sulfonamide).
  3. Besonders bei Aminoglykosiden und Fluorchinolonen ist die Wirkung konzentrationsabhängig.
  4. Vor allem für Beta-Lactam-Antibiotika muss auf eine ausreichende Einwirkzeit geachtet werden.

Proteinbiosynthese

Bevor im Bakterium die Eiweißproduktion an den Start geht, muss zunächst der relevante Abschnitt aus der DNA im Kernäquivalent in eine Messenger (Boten)-RNA (m-RNA) übersetzt werden. Dieser Vorgang wird als Transkription bezeichnet. Anschließend wandert die m-RNA zu den Ribosomen, wo die Translation (Proteinsynthese) stattfindet.

Translation-- Jeweils drei Nukleotide der RNA bilden ein Basentriplett, das jeweils eine bestimmte Aminosäure codiert, weshalb es Codon genannt wird. Passend zu dem jeweiligen Codon gibt es ein spezifisches Anticodon, das Bestandteil der Transfer-RNA (t-RNA) ist. Jede t-RNA trägt eine ganz bestimmte Aminosäure. Damit die Translation geordnet abläuft, bildet das Startcodon auf der m-RNA das Anfangssignal. Ab dort lagern sich die jeweiligen t-RNA-Moleküle nach und nach an. Sobald zwei Aminosäuren mit Hilfe ihrer transportierenden t-RNA nebeneinander platziert sind, werden sie über eine Peptidbindung miteinander verknüpft. Die zuerst angedockte, nun leere t-RNA verlässt das Ribosom, welches an der m-RNA um eine Position weiter wandert.

Fertigstellung-- Eine neue, mit einer Aminosäure bepackte t-RNA setzt sich auf den nächsten freien Platz in der Kette. Dieser Vorgang wird so lange wiederholt, bis das Protein die geforderte Länge besitzt. Das Ribosom erkennt das an einem speziellen Basentriplett, das als Stopcodon fungiert und keine Bindungsstelle für t-RNA darstellt. Nach Ablösung vom Ribosom faltet sich das neu gebildete Protein und erhält dabei seine Raumstruktur. Gegebenenfalls muss es sich dazu mit weiteren Proteinen zu seiner typischen Quartärstruktur zusammenlagern.

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Angriff auf Zellwandsynthese

Eine wichtige Antibiotikagruppe sind die Beta-Lactam-Antibiotika, zu denen unter anderem Penicilline, Cephalosporine, Carbapeneme und Monobactame gehören. Sie zeichnen sich durch einen viergliedrigen Beta-Lactam-Ring aus.

Dieser ist relativ instabil, weshalb die Substanzen nur im trockenen Zustand bei Temperaturen unter 25 Grad Celsius lagerungsstabil sind und Lösungen erst direkt vor der Anwendung zubereitet werden dürfen.

Wirkmechanismus

Beta-Lactam-Antibiotika greifen an bakteriellen Peptidoglykansynthetasen an, die unter anderem als Transpeptidasen für den Aufbau des Mureingerüsts zuständig sind und beim Menschen nicht vorkommen. Da der Beta-Lactam-Ring dem eigentlichen Substrat des Enzyms strukturell ähnelt, sind die Antibiotika in der Lage, die aktive Stelle im Enzym irreversibel zu blockieren. Durch dessen Ausfall können die Peptidstränge des Mureins nicht quervernetzt werden. Die Defekte der Zellwand führen dazu, dass sich die Zytoplasmamembran des Bakteriums unter dem hohen osmotischen Druck in der Zelle so weit in den Defekt hineinstülpt, dass die Membran schließlich zerreißt. Grundsätzlich führt dieser Prozess zum Absterben des Bakteriums (potenziell bakterizide Wirkung). Allerdings kann er nur während der Zellteilungsphase greifen. Bakterien können sich mit einem Wachstumsstopp dagegen wehren und im Wirtsgewebe persistieren. Diesen Zustand nennt man Bakteriostase.

Resistenzentwicklung

Einen relativ unspezifischen Schutz gegen Beta-Lactam-Antibiotika können Bakterien entwickeln, indem sie die Penetration der Wirkstoffe durch Veränderung ihrer als Poren dienenden Porinproteine aufhalten. Ein anderer Resistenzweg führt nach chromosomaler Mutation zu einer Veränderung der Zielstruktur in den Transpeptidasen, sodass die Antibiotika ihre Affinität verlieren.

Grundsätzlich hängt die Wirksamkeit der Beta-Lactam-Antibiotika von ihrer besonderen Ringstruktur ab. Resistente Bakterien können diesen Viererring durch spezielle Enzyme (Beta-Lactamasen) hydrolytisch spalten. Grampositive Bakterien geben die Enzyme auch ins umgebende Milieu ab, sodass auch solche Bakterien geschützt sind, die keine Beta-Lactamasen produzieren. Gramnegative Bakterien konzentrieren dagegen das schützende Enzym im Zwischenraum zwischen Zellwand und Zytoplasmamembran.

TIPP!

Tetracycline bilden schwer lösliche Komplexe mit Calcium- und anderen Metallionen. Deshalb dürfen sie nicht zusammen mit Milch, Milchprodukten, Mineralstoffpräparaten und Antazida eingenommen werden oder nur mit einem Abstand von zwei bis drei Stunden.

Toleranz

Nur, wenn die Bakterienzelle sich im Teilungsprozess befindet, können Beta-Lactam-Antibiotika zum Zuge kommen. In dieser Entwicklungsphase sind bakterieneigene Mureinhydrolasen aktiv, die den Zellwandumbau überhaupt erst ermöglichen. Durch Mutation können Bakterien entstehen, die diese Enzyme nur mäßig produzieren und dadurch eine geringere Aktivität der Zellautolyse besitzen, was naturgemäß die Wirksamkeit der Beta-Lactam-Antibiotika verschlechtert. Eine solche Toleranz führt dazu, dass die üblichen Dosierungen nur einen bakteriostatischen Effekt besitzen und erst eine Dosiserhöhung der Beta-Lactam-Antibiotika den gewünschten bakteriziden Effekt erzielt.

Nutzlos

Grundsätzlich ist der bakterizide Effekt von Beta-Lactam-Antibiotika von der Einwirkzeit abhängig. Kombinationen mit anderen Antibiotika, die die Proteinbiosynthese und damit den Stoffwechsel hemmen, sind nutzlos. Ebenfalls wirkungslos sind sie bei sehr langsam wachsenden (z. B. Mykobakterien) oder zellwandlosen Bakterien (z. B. Mykoplasmen) sowie bei solchen Bakterien, die überwiegend oder obligatorisch Wirtszellen (z. B. Salmonella typhi, Legionellen) befallen.

Nebenwirkungen

Trotz hoher therapeutischer Breite muss bei sehr hoher Dosierung von Beta-Lactam-Antibiotika (> 20 Mill. Einheiten) mit neurotoxischen Effekten gerechnet werden. Diese können mit Schwindel, Verwirrtheitszuständen und Krämpfen einhergehen. Typisch für Beta-Lactam-Antibiotika sind gastrointestinale Störungen. Unabhängig davon, ob sie oral oder intravenös verabreicht werden, können Übelkeit und Erbrechen auftreten. Für eventuelle Durchfälle wird eine antibiotikabedingte Veränderung der Darmflora verantwortlich gemacht.

Allergisch-- In ein bis zehn Prozent der Fälle entwickelt sich eine Allergie auf Beta-Lactam-Antibiotika, besonders nach intravenöser Applikation oder Gabe von Penicillinen. Da die Allergisierung bei topischer Anwendung besonders leicht auftritt, gilt diese Darreichungsform als obsolet.

TIPP!

Bei einer Verordnung von Aminoglykosidantibiotika sollten Sie Ihre Kunden auf das Phänomen der ersten Dosis hinweisen. Bei einer zweiten Gabe der Wirkstoffe werden diese schlechter vom Bakterium aufgenommen, weshalb sie heute häufig nur noch einmal verabreicht werden.

Hemmstoffe der ribosomalen Proteinsynthese

Antiinfektiva dieser Gruppe sind unter anderem Aminoglykoside, Tetracycline, Makrolide, Chloramphenicol, Lincosamide, Fusidinsäure, Oxazolidinone und Streptogramine. Sie interagieren mit der RNA der Ribosomen und können auf unterschiedliche Weise in die Proteinbiosynthese eingreifen.

Aminoglykoside

Ein Grundgerüst aus Aminozucker- und Cyclohexan-Bausteinen bildet das typische Merkmal der Aminoglykosid-Antibiotika. Zu diesen gehören unter anderem Streptomycin sowie die Antibiotika der Neomycin- und der Kanamycin-Gentamycin-Gruppe. Sie besitzen ein breites Wirkungsspektrum (Ausnahme Streptomycin). Aminoglykoside wirken bakterizid. Ausmaß und Geschwindigkeit der bakteriziden Wirkung nimmt mit der vorliegenden Konzentration des Wirkstoffs zu (konzentrationsabhängige Bakterizidie).

Wirkmechanismus-- Auf ihrem Weg in das Innere der Bakterienzelle wandern Aminoglykoside bei gramnegativen Bakterien durch Porine bis zur inneren Membran. Dort werden sie mittels aktiven Transports ins Zellinnere geschleust und binden irreversibel an die 30S-Untereinheit des Ribosoms. Hier stören sie das Zusammentreffen von Codon und Anticodon und führen zu Lesefehlern. Dadurch werden falsche Aminosäuren zu Nonsense-Proteinen zusammengesetzt, was letztendlich die Zelle absterben lässt.

Resistenzen-- Allerdings entwickeln sich relativ schnell Resistenzen über Enzyme, die zur Inaktivierung der Antibiotika führen. Die genetische Information hierzu wird über Plasmide weitergegeben.

Neben- und Wechselwirkungen-- Aminoglykoside besitzen eine geringe therapeutische Breite. Sie wirken nephro- und ototoxisch. Das Risiko unerwünschter Nebenwirkungen nimmt mit der Behandlungsdauer zu. Die nierenschädigende Wirkung (Nephrotoxizität) wird durch Einschleusung und Anreicherung der Wirkstoffe in proximale Tubuluszellen bewirkt. Bei gleichzeitiger Gabe anderer nierenschädigender Arzneistoffe (z. B. Furosemid, Amphotericin B) wird der Effekt verstärkt. Eine Aufnahme in die Haarzellen des Innenohrs lässt diese irreversibel absterben (ototoxische Wirkung). Es kommt zu Gleichgewichtsstörungen und Hörverlust. Ototoxische Arzneistoffe wie Schleifendiuretika vergrößern dieses Risiko.

Tetracycline

Das Grundgerüst der Tetracycline besteht aus vier in Reihe verbundenen Sechserringen, die sich nur durch ihre chemischen Anhängsel voneinander unterscheiden. Durch Bindung an die t-RNA verhindern sie im Rahmen der bakteriellen Proteinsynthese die Verlängerung der Peptidkette. Allerdings ist der Effekt nur bakteriostatisch, da keine zellschädigenden Nonsense-Proteine entstehen. Deshalb müssen stets ausreichend hohe Konzentrationen der Antibiotika vorliegen. Bei der Resistenzentwicklung können entweder der Zutritt ins Zellinnere über Porine oder aktiven Transport gestört sein, oder das Bakterium entwickelt Effluxpumpen, die den Wirkstoff aus der Zelle befördern.

Unerwünscht-- Mehrwertige Metallionen wie Calcium-, Magnesium- oder Eisenionen können mit Tetracyclinen eine Verbindung eingehen. Das kann zum einen die Resorption der Wirkstoffe verhindern und den Wirkstoffspiegel auf ein unwirksames Maß absenken, zum anderen sind weitere unerwünschte Effekte möglich, wie Ablagerungen in den Zähnen, die zu irreversiblen Verfärbungen führen. Wegen möglicher Knochen- und Zahnschäden sind die Substanzen während der Schwangerschaft und bei Kindern bis zum neunten Lebensjahr kontraindiziert. Zudem kann sich unter der Therapie mit Tetracyclinen eine Photosensibilisierung entwickeln, die an UV-belichteten Körperstellen zu Hautrötungen und Ödemen führt.

Wirkung auf Nucleinsäuren

Auch die frei in einem Kernäquivalent zusammengeknäult liegende DNA im Bakterieninneren ist Angriffspunkt verschiedener Antibiotika, wie Fluorchinolonen (ehemals Gyrasehemmer), Folsäureantagonisten und Metronidazol.

Wirkung auf Topoisomerasen

Fluorchinolone besitzen eine rasch einsetzende, bakterizide Wirkung. Ihr Hauptangriffspunkt sind die bakteriellen Topoisomerasen II und IV. Das sind Enzyme mit großer Bedeutung für die DNA-Replikation. Werden beide Enzyme gehemmt, kann das Bakterium nicht überleben.

Indikationen-- Norfloxacin wird ausschließlich als Harnwegstherapeutikum eingesetzt, da es schlecht in andere Gewebe eindringt. Ciprofloxacin und Ofloxacin haben ein breites Wirkspektrum auf zahlreiche gramnegative Erreger. Grampositive und intrazellulär wachsende Bakterien werden dagegen mit Levofloxacin oder Moxifloxacin behandelt.

Wichtig-- Erst kürzlich hat das BfArM erneut darauf hingewiesen, dass Fluorchinolone in sehr seltenen Fällen schwere und lang anhaltende Nebenwirkungen im Bereich Muskeln, Gelenke und Nervensystem haben können. Daher empfiehlt das Amt, den Gebrauch der entsprechenden Substanzen einzuschränken (s. a. www.bfarm.de/Suchbegriff Fluorchinolone).

Folsäureantagonisten

Tetrahydrofolsäure wird als Coenzym für die Synthese von Purinnukleotiden benötigt, als Ausgangsbasis für die DNA-Synthese. Menschen und Tiere sind auf eine externe Folsäurezufuhr angewiesen, Bakterien stellen sie dagegen in Eigenproduktion her.

Der Schritt ist allerdings nur für die Vermehrung von Bakterien wichtig, nicht jedoch für ihr Überleben. Deshalb erzielt die Antibiotikagruppe der Folsäureantagonisten nur eine bakteriostatische Wirkung.

Sulfonamide-- Als Antimetaboliten verdrängen Sulfonamide das Substrat p-Aminobenzoesäure kompetitiv aus der Synthese zur Tetrahydrofolsäure. Der Verdrängungsmechanismus kann nur in sinnvollem Maße funktionieren, wenn eine ausreichend hohe Wirkstoffkonzentration erreicht wird. Der therapeutische Nutzen der Sulfonamide ist wegen zunehmender Resistenzen eingeschränkt: Sulfamethoxazol wird standardmäßig mit Trimethoprim kombiniert, das über eine spezifische Hemmung der Dihydrofolsäurereduktase ebenfalls in den Folsäurestoffwechsel eingreift. Sulfadiazin wird noch als Monosubstanz zur Behandlung der Toxoplasmose verwendet.

Metronidazol

Das Nitroimidazol ist in Körperregionen mit schlechter Sauerstoffversorgung wirksam. Im Inneren der Bakterienzelle wird Metronidazol durch Reduktion im Bereich der Nitrogruppe in toxische Derivate umgewandelt. Diese aktiven Metaboliten wirken mutagen und können, sofern sie nicht vom zelleigenen Repairsystem aufgehalten werden, Strangbrüche der DNA herbeiführen.

Allerdings ist dies nur im schlecht durchbluteten, sauerstoffarmen Milieu möglich. Eine gute Sauerstoffversorgung wirkt durch Reoxidation diesen Metaboliten entgegen. Prinzipiell wird der Einsatz von Metronidazol zeitlich begrenzt, da eine Schädigung menschlicher Keimzellen nicht auszuschließen ist.


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