Serie Rezeptur: Metformin

Das Biguanid Metformin ist ein orales Antidiabetikum, das primär bei Diabetes mellitus Typ-2 verordnet wird, insbesondere wenn Betroffene unter Übergewicht leiden. Der Wirkstoff greift an drei unterschiedlichen Stellen in den Glukosestoffwechsel ein: In der Leber hemmt er die Glukose-Neubildung (Glukoneogenese), während er im Darm die Glukoseaufnahme verzögert. Gleichzeitig verbessert er die Insulinsensitivität und sorgt für eine bessere Glukoseverwertung. Zu den sehr häufigen unerwünschten Wirkungen zählen vor allem zu Therapiebeginn Übelkeit, Erbrechen, Durchfall und Bauchschmerzen.

Off-Label-Use-- Hier dient Metformin zur Behandlung des Polyzystischen Ovarialsyndroms (PCOS). Neben dem unerfüllten Kinderwunsch zählen zu den typischen Symptomen bei PCOS eine unregelmäßige Periode, erhöhte Testosteronwerte und nachfolgend Akne und/oder verstärkte Gesichts- und Körperbehaarung (Hirsutismus).

Die betroffenen Frauen sind zudem oft adipös und weisen eine periphere Insulinresistenz, gestörte Glukosetoleranz und Hyperlipidämie auf. Metformin reguliert in diesem Zusammenhang nicht nur den Glukosestoffwechsel, sondern normalisiert oft auch den Zyklus und unterstützt die Gewichtsreduktion. Ferner kann es den Testosteronspiegel senken und in Folge Akne und Hirsutismus lindern. Die Einnahme, von der auch schlanke Frauen mit PCOS profitieren, sollte nach Aufdosierung über mindestens drei Monate in einer Dosierung von zweimal täglich je nach Körpergewicht 500 bis 850 Milligramm Metformin erfolgen. Werden Fertigarzneimittel nicht vertragen, bieten Individualrezepturen therapeutische Alternativen.

Problemanalyse und Lösungen

Für die Rezeptur steht Metformin als Metformin-Hydrochlorid zur Verfügung. Es kann im Off-Label-Use in Form oral, transdermal (systemische Wirkung) und topisch (lokale Wirkung) anwendbarer Rezepturen verordnet werden.

Unverträglichkeit

Oral als Fertigarzneimittel eingenommen, verursacht Metformin-Hydrochlorid wie erwähnt häufig Blähungen und Durchfall. Unter diesen gastrointestinalen Nebenwirkungen leiden bis zu 29 Prozent der Patienten, was nicht selten zum Therapieabbruch führt.

Lösung-- Rezepturen in Form von individuell dosierten Kapseln oder Topika zur transdermalen Applikation sind therapeutische Alternativen. Insbesondere die transdermale Anwendung hat den Vorteil, dass die Magen-Darm-Passage (First-Pass-Effekt) umgangen wird.

Systemische Anwendung

Metformin-Hydrochlorid ist stark hydrophil, was für die transdermale Applikation ungünstig ist, da der Wirkstoff nur schwer in die lipidhaltige Hornschicht (Stratum corneum) der Oberhaut (Epidermis) eindringen und von dort weiterverteilt werden kann.

Lösung-- Liposomale Emulsionsgrundlagen wie Pentravan® ermöglichen es, den hydrophilen Wirkstoff durch die Hautbarriere zu schleusen und systemisch verfügbar zu machen. Die Kombination wird in der Kompatibilitätstabelle auf der Website der Firma Fagron aufgeführt. Dort ist eine Haltbarkeit bei Raumtemperatur für 90 Tage angegeben. Zudem existiert eine Empfehlung für die manuelle Herstellung sowie eine Empfehlung für die Herstellung im vollautomatischen Rührsystem.

Topische Anwendung

Wird Metformin-Hydrochlorid als Topikum zur lokalen Akne-Therapie verordnet, müssen die Grundlagen an den meist öligen Hautzustand der Betroffenen angepasst werden. Lipidreiche Formulierungen sind ungeeignet, da sie das Krankheitsbild verschlechtern.

Lösung-- Hier empfehlen sich fettfreie Grundlagen wie Gele oder leichte Emulsionen, die befeuchten, aber nicht komedogen wirken.

Video

Praxisbeispiel

Die Stammkundin Annette Dieter* kommt in die Apotheke. Sie drückt PTA Sarah Siegler ein Privatrezept ihres Hautarztes in die Hand. Die PTA kennt Frau Dieter gut und weiß, dass diese unter PCOS leidet. Im Unterschied zu anderen Betroffenen ist sie schlank und hat keine Gewichtsprobleme. Was ihr zu schaffen macht, sind verstärkte Gesichtsbehaarung und Akne-Schübe im unteren Gesichtsbereich.

Frau Dieter erzählt, dass der Arzt ihr in einem individuellen Heilversuch ein Gel mit Metformin-Hydrochlorid verordnet hat, das ihre Akne lindern soll. Sarah Siegler liest sich die Verordnung durch, bei der Carbomergel pH 6,5 als Grundlage dient. Da sie diese noch nie hergestellt hat und Zeit für die Recherche benötigt, vereinbart sie mit der Kundin, das Gel bis zum nächsten Abend anzufertigen.

Plausibilitätsprüfung

Nachdem Frau Dieter die Apotheke verlassen hat, macht sich die PTA sofort an die Recherche. Dazu loggt sie sich online in das DAC/NRF ein und schaut sich unter NRF S. 43. die verordnete Grundlage Carbomergel pH 6,5 an. Der rezeptierbare pH-Bereich des aus 87,9 Teilen Wasser bestehenden Gels liegt zwischen vier und zehn, der enthaltene Gelbildner Carbomer 35.000 ist eine Polyacrylsäure und anionisch. Weitere Inhaltsstoffe des Gels sind das Trometamol und der zweiwertige Alkohol Propylenglycol.

Metformin-Hydrochlorid ist ein gut wasserlösliches Salz und im leicht sauren bis neutralen pH-Bereich physikalisch stabil. Allerdings kann der kationische Wirkstoff in hohen Konzentrationen durch eine ionische Wechselwirkung mit dem anionischen Gelbildner die Viskosität des Carbomergels so stark herabsetzen, dass sich dieses nur schlecht auf die Haut auftragen lässt.

Daher sucht Sarah Siegler nach einer alternativen Gelgrundlage. Sie entscheidet sich für das mit Sorbinsäure und Kaliumsorbat konservierte Hydroxyethylcellulosegel DAB. Der enthaltene Gelbildner ist nichtionisch und daher mit Metformin-Hydrochlorid besser verträglich. Der rezeptierbare pH-Bereich liegt zwischen 3,5 und 5,5. Anschließend ruft sie den Arzt an und stimmt mit ihm die Verwendung der neuen Grundlage ab.

Herstellungsanweisung

Da Stabilitätsdaten zu Externa mit Metformin-Hydrochlorid weitgehend fehlen, orientiert sich die PTA bei der Festlegung der Aufbrauchfrist am NRF Fall 5, „Empfehlung zur Vergabe der Aufbrauchfristen“, und begrenzt die Laufzeit des Gels auf vier Wochen (Individual-Rezeptur). Aus Zeitersparnisgründen beschließt sie, die Grundlage Hydroxyethylcellulosegel DAB fertig beim pharmazeutischen Großhandel zu bestellen. Das Gel ist mit Kaliumsorbat und Sorbinsäure ausreichend konserviert.

Sie hält fest, die Konservierungsstoffe auf dem Etikett neben den Einzelbestandteilen der Grundlage auszuweisen. Aufgrund der guten Wasserlöslichkeit von Metformin-Hydrochlorid und des hohen Wasseranteils von 87,3 Teilen in der Gelgrundlage legt Sarah Siegler fest, den Wirkstoff nicht zu pulverisieren und anzureiben, sondern direkt in die Grundlage einzuarbeiten. Dafür arbeitet sie mit dem vollautomatischen Rührsystem, was Zeit spart, hygienisch ist und bei dem im Unterschied zur manuellen Herstellung weniger Luft eingerührt wird. Sie notiert, zur Endkontrolle den pH-Wert des fertigen Gels zu messen. Als Packmittel wählt sie eine Tube aus.

Herstellung

Die PTA lässt sich die Herstellungsanweisung vom diensthabenden Apotheker digital unterschreiben. Nachdem alle Ausgangsstoffe in der Apotheke angekommen und auf Identität geprüft sind, legt sie ihre Schutzkleidung, bestehend aus Einmalkittel, FFP2-Maske, Schutzbrille und Einweghandschuhen, an und desinfiziert Arbeitsfläche und Ausgangsmaterialien gemäß Hygieneplan (§ 4a ApBetrO) mit Isopropanol 70 Prozent (V/V).

Einwiegen

Als Erstes wiegt Sarah Siegler die Hälfte der Gelgrundlage in ein 50-Gramm-Topitec-Rezepturgefäß ein. Darüber gibt sie die notwendige Menge an Metformin-Hydrochlorid, die sie unter Berücksichtigung des auf dem Analysezertifikat angegebenen Einwaagekorrekturfaktors zuwiegt. Darüber kommt der Rest der Grundlage.

Mischen

Danach stellt die PTA das vollautomatische Rührsystem des Topitec Touchs so ein, dass durch den tiefsitzenden Hubboden kaum Luft eingerührt wird. Der Ansatz wird dann fünf Minuten bei 500 Umdrehungen pro Minute gerührt. Bei dieser Rührgeschwindigkeit bleibt die mechanische Struktur des Gels erhalten.

Abfüllen und etikettieren

Nach dem Ende des Rührvorgangs entnimmt Sarah Siegler zur Inprozesskontrolle eine kleine Menge Gel und prüft es auf einer Glasplatte. Es dürfen keine Feststoffpartikel mehr zu sehen sein, sonst muss weiter gerührt werden. Das fertige Gel ist leicht milchig, homogen und zum Glück frei von Agglomeraten und Lufteinschlüssen. Zusätzlich misst die PTA den pH-Wert. Dieser liegt im erforderlichen Bereich bei 5,5. Danach füllt sie das Gel in eine Tube und etikettiert diese nach Paragraf 14 der Apothekenbetriebsordnung.

Abgeben

Die PTA erklärt Frau Dieter bei der Abholung, dass sie das Gel dünn auf die von Akne betroffenen Stellen auftragen soll. Da Metformin-Hydrochlorid die Haut lichtempfindlicher macht, empfiehlt Sarah Siegler der Kundin für den anstehenden Sommerurlaub eine nichtfettende Sonnencreme sowie eine leichte, feuchtigkeitsspendende Pflege, falls die Haut zu trocken reagiert. 

^{*Name von der Redaktion geändert. Die im Beitrag genannten Produkte werden, sofern es Alternativen gibt, beispielhaft genannt.}

Dr. Stefan Bär unterstützt die Redaktion bei der Serie fachlich. Die Rezeptur ist sein Spezialgebiet. Er setzt sich dafür unter anderem als Mitglied der Fachgruppe „Magistrale Rezeptur“ der GD Gesellschaft für Dermopharmazie und als Betreuer dreier Rezepturhilfehotlines ein.