30.04.2019

Serie Rezeptur: Dronabinolkapseln

von Stefanie Fastnacht

In diesem Beitrag stellen wir Ihnen die Herstellung von Dronabinolkapseln für eine Frau vor, die unter Multipler Sklerose leidet. Die Rezeptur ist zwar aufwändig, aber auch für Ungeübte zu bewältigen.

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Die Kundin Frau Werner legt in der Hohenzollern-Apotheke ein Rezept ihres Neurologen vor. Dieser hat bei ihr vor zwei Jahren Multiple Sklerose (MS) diagnostiziert. Vor allem am Morgen leidet Frau Werner unter schmerzhaften Spastiken in den Armen und Beinen. PTA Sarah Siegler weiß, dass konventionelle Therapieversuche nicht zu einer Besserung beigetragen haben. Nun hat der Arzt der Patientin zum ersten Mal das Cannabinoid Dronabinol (Delta 9-Tetrahydrocannabinol) verordnet. Es wird in begründeten Fällen bei MS als Muskelrelaxans eingesetzt. Außerdem wirkt es analgetisch, antiemetisch und appetitstimulierend.

Die PTA

Sarah Siegler arbeitet in der Heidelberg- Apotheke in Bisingen sowie in deren Filiale, der Hohenzollern-Apotheke. Sie ist die Hauptverantwortliche für Rezeptur, Defektur und Labor und unterzieht die vorgestellten Formulierungen dem Praxistest.

Rezeptiert sind Kapseln, da Frau Werner wegen einer Geschmacksüberempfindlichkeit ölige Dronabinol-tropfen (NRF 22.8.) nicht einnehmen kann. Sarah Siegler kennt die Kapsel- rezeptur und weiß, dass die Herstellung zeitaufwändig ist. Weshalb sie Frau Werner diese erst für den nächsten Abend zusagt und sofort beim Großhandel von Bionorica Wirkstoff- und Herstellset für Kapseln bestellt. Das Herstellset besteht aus einer Dose mit kindersicherem Verschluss, Hartgelatine- Steckkapselhüllen Größe 1, Hartfett (Softisan ®) inklusive Analysenzertifikaten. Das Wirkstoffset enthält eine 300-Milligramm-Spritze Dronabinol plus Analysenzertifikat sowie einen Schnelltest zur Identitätsprüfung von Dronabinol. Entsprechende Sets gibt es auch von Fagron und THC Pharm. Ihr Vorteil ist, dass alle benötigten Bestandteile für die Rezeptur kosten- und zeitsparend auf einmal bestellt werden können.

Die Rezeptur

Dronabinol-Kapseln à 2,5 mg,
100 Stck., NRF 22.7.
entspricht 250 mg Dronabinol
Dos.: 2 – 3 × tgl. 1 Kapsel

Plausibilitätsprüfung

Zunächst prüft Sarah Siegler, ob das Betäubungsmittelrezept korrekt ausgestellt ist. Alle notwendigen Angaben wie Dosierung, Stückzahl und Wirkstoffgehalt pro Kapsel sind angegeben. Auch ansonsten erfüllt das Rezept die notwendigen Formalien.

Wichtig-- Für einen Patienten darf ein Arzt innerhalb von 30 Tagen Dronabinol in einer Höchstmenge von bis zu 500 Milligramm verschreiben. Werden höhere Dosierungen benötigt, ist das Rezept durch das Aufbringen eines „A“ zu kennzeichnen.

Nun loggt sich die PTA online in das Neue Rezeptur-Formularium (NRF) ein und ruft sich die Vorschrift 22.7. auf: Dronabinolkapseln in den Stärken 2,5, 5 und 10 Milligramm. Eine Hartkapsel (Größe 1) mit 2, 5 Milligramm Dronabinol enthält danach eine lipophile Schmelze aus 0,0025 Gramm Dronabinol und 0,43 Gramm palmitoylascorbinsäurehaltigem Hartfett. Da es sich dabei um eine standardisierte Rezeptur handelt, kann die Plausibilitätsprüfung entfallen. Damit die Herstellung reibungslos abläuft, liest sich Sarah Siegler die Vorschrift genau durch. Außerdem zieht sie das aktuelle Informationsheft der Herstellerfirma zu Rate und sucht die in der Apotheke erstellte Herstellungsanweisung für die Kapseln heraus. Diese wurde bereits für eine andere Kundin hergestellt. Die PTA und ihre Kollegen haben darin ergänzend zur NRF-Vorschrift wichtige Tipps rund um die Herstellung notiert. So ist hier zum Beispiel vermerkt, immer die Kapselmasse für zwei Kapseln im Überschuss zu berechnen – in diesem Fall für 102 Kapseln – um herstellungsbedingte Verluste auszugleichen. Die Überschussmenge von Dronabinol wird dann später im BTM-Programm der Apotheke als herstellungsbedingter Verlust dokumentiert.

Stabilität von Dronabinol

Das Cannabinoid verfärbt und zersetzt sich sehr schnell oxidativ. Weshalb das NRF sowohl bei den öligen Tropfen als auch bei den Kapseln mit Hartfett zur Wirkstoffstabilisierung als Antioxidans Palmitoylascorbinsäure vorsieht. Palmitoylascorbinsäurehaltiges Hartfett ist nicht fertig zu beziehen, sondern muss nach der NRF-Vorschrift S.44. immer frisch hergestellt werden. Leider ist Palmitoylascorbinsäure beim Großhandel der Hohenzollern-Apotheke zurzeit nicht verfügbar. Sarah Siegler erinnert sich aber an eine NRF-Meldung, die das Vorgehen in diesem speziellen Fall beschreibt. Danach kann auf das Antioxidans bei der Herstellung verzichtet werden. Allerdings verkürzt sich die Haltbarkeit der Kapseln bei Raumtempe- ratur dann auf vier Wochen; im Kühlschrank halten sie sich so sechs Monate. Da Frau Werner mit der verordneten Kapselmenge länger als vier Wochen auskommt, legt Sarah Siegler eine Haltbarkeit von sechs Monaten und Lagerung im Kühlschrank fest und vermerkt dies im Herstellungsprotokoll.

Wichtig-- Das oxidationsempfindliche Dronabinol sollte immer zügig verarbeitet werden, eine bräunliche Verfärbung würde zeigen, dass der Wirkstoff bereits oxidiert ist und somit Gehalt verloren gegangen ist. Reste in der Spritze können wieder verwendet werden. Dazu Luft aus der Spritze drücken und diese wieder mit dem Stopfen verschließen.

Serie Rezeptur

02/2019 Harnstofffettsalbe
03/2019 Omeprazolsuspension
04/2019 Progesteroncreme
05/2019 Dronabinolkapseln
06/2019 Diazepamsuppositorien
07/2019 Betamethasontropfen
08/2019 Nystatincreme
09/2019 Hydrophile Prednicarbatcreme
10/2019 Euc. c. aqua, Prednisolon, Salicylsäure
11/2019 Cannabidioltropfen
12/2019 Dithranol Warzensalbe

Eingangsprüfung

Nachdem das Herstellset für die Kapseln in der Apotheke eingetroffen ist, überprüft Sarah Siegler mittels des beigefügten Schnelltests die Identität von Dronabinol. Für die Eingangsprüfung des ebenfalls mitgelieferten Softisans ® verwendet sie, wie vom Hersteller empfohlen, die Arzneibuchmonografie von Adeps solidus. Beide Substanzen erfüllen die geforderten Kriterien.

Herstellung

Zunächst wiegt die PTA 20 leere Kapselhüllen auf der Analysenwaage zur Endproduktkontrolle ab und dokumentiert die Einwaage mittels des angeschlossenen Druckers. Anschließend sortiert sie 100 Kapseln in das Kapselfüllgerät ein, hebt die Oberteile ab und stellt die Unterteile ganz leicht hoch. Dieser Trick erleichtert später das Einfüllen der Dronabinol-Fettschmelze. Da der Palmitoylas- corbinsäurezusatz entfällt, erwärmt sie das benötigte Hartfett direkt im geschlossenen Originalbehältnis auf dem Wasserbad bei 40 Grad Celsius. Das hat den Vorteil, dass kein die Haltbarkeit beeinträchtigendes Kondenswasser in die Fettmasse gerät.

Dronabinol einwiegen

Dafür entfernt Sarah Siegler die Gummikappe von der im Set enthaltenen Dronabinolspritze und zieht den Kolben leicht zurück. So vermeidet sie, dass beim Erwärmen und Verflüssigen Dronabinol aus der Spritze quillt. Die so präparierte Spritze legt sie auf ein Uhrglas und stellt sie in den auf 70 Grad Celsius vorgeheizten Trockenschrank. Das findet sie praktischer als das Erwärmen mittels Fön. Sollte beim Schmelzen etwas Dronabinol aus der Spritze quellen, wird die Substanz außerdem durch das Uhrglas aufgefangen. Zudem kann sie die Zeit nutzen, um ein 100-Milliliter-Becherglas mit Glasstab auf der Analysenwaage zu tarieren. Nach dem Schmelzen im Trockenschrank hat Dronabinol eine Konsistenz wie dünnflüssiges Paraffin. So lässt es sich problemlos aus der Spritze drücken und nach und nach bis zum gewünschten Gewicht auf die Spitze des zuvor tarierten Glasstabs auftragen. Den Glasstab mit dem Dronabinol stellt die PTA dann in das Becherglas zurück und dokumentiert die Einwaage mit dem Drucker

Wichtig-- Ein Wirkstoffset mit 250 Milligramm Dronabinol ist für die Rezeptur nicht ausreichend. Bei der Dronabinol-Einwaage ist ein Einwaagekorrekturfaktor zu berücksichtigen (f = 1,012). Diesen hat Sarah Siegler mit einem NRF-Online-Tool ermittelt. Inklusive des Überschusses für zwei Kapseln ergibt sich die folgende Menge an Dronabinol: 0,0025 g x 102 St. x 1,012 = 0,25806 g.

Dronabinol-Fettschmelze

Nun wird das mittels Glasstab im Becherglas vorgelegte Dronabinol mit dem im Originalbehältnis geschmolzenen Hartfett auf der Analysenwaage auf eine Gesamtmenge von 43,86 Gramm (0,43 g x 102 St.) ergänzt und beides unter Erwärmen auf dem Magnetrührer gemischt. Als Inprozesskontrolle vermerkt die PTA, dass die entstandene Lösung, klar, schwach gelb, ohne Schlieren und Rückstände am Glasstab oder Becherglas ist.

Kapseln füllen

Zum Warmhalten lässt sie die Dronabinol-Fettschmelze auf dem Magnetrührer bei 40 Grad Celsius stehen und zieht mit einer Einmilliliterspritze mit weitlumiger Kanüle immer je einen Ein-Milliliter Ansatz auf und füllt ihn konkav in je zwei Kapselunterteile. Dabei arbeitet sie zügig, um zu vermeiden, dass die Spritze verstopft. Nach dem Abkühlen der Schmelze darf die leicht konkave Mulde nicht aufgefüllt werden, sie muss bestehen bleiben, um Fehldosierungen zu vermeiden. Als Inprozesskontrolle vermerkt die PTA, dass 100 Kapselunterteile konkav befüllt sind. Nach dem Erstarren werden die Kapseln verschlossen und „gesnapped“ (eingerastet) und falls notwendig mit Zellstoff abgerieben, um sie von Fettresten zu befreien. Zur Endkontrolle überprüft sie die Gleichförmigkeit der Masse mit Hilfe des unter Rechenhilfen zu findenden DAC/NRF-Online-Tools „Pulvergefüllte Hartkapseln: Inprozessprüfung auf Masseneinheitlichkeit, Masseverlust, Masserichtigkeit“. Dabei werden die Durchschnittswerte der 20 befüllten Kapseln mit den Werten der 20 Leerkapseln ins Verhältnis gesetzt. Da der Wirkstoff in der Fettmasse gelöst vorliegt, kann somit die Einheitlichkeit des Gehaltes überprüft werden.

Etikettieren, Taxieren

Zum Schluss füllt die PTA die Kapseln in das im Herstellset enthaltene Kunstoffbehältniss mit kindergesichertem Verschluss und etikettiert es. Durch einen Kleber mit dem Aufdruck „Kühl lagern“ macht sie deutlich, dass die Kundin die Kapseln im Kühlschrank aufbewahren muss. Und zwar so, dass Kinder keinen Zugang haben. Beim Taxieren rechnet sie die Substanzmengen für die zwei überschüssigen Kapseln und das Abgabebehältniss mit ab.

Abgabe und Zusatztipps

Die verordnete Dosierung eignet sich gut zum Einstieg in eine Cannabistherapie und kann in Absprache mit dem Arzt gesteigert werden. Die Einnahme mit einer fettreichen Mahlzeit kann resorptionsverbessernd wirken. Als Frau Werner die Kapseln abholt, weist Sarah Siegler sie darauf hin, dass die Wahrnehmung nach der Einnahme bis zu acht Stunden lang verringert sein kann und rät ihr, nicht Auto zu fahren.

Dr. Stefan Bär unterstützt die Redaktion bei der Serie fachlich. Die Rezeptur ist sein Spezialgebiet. Er setzt sich dafür unter anderem als Mitglied der Fachgruppe „Magistrale Rezeptur“ der GD Gesellschaft für Dermopharmazie und als Betreuer einer Rezepturhilfehotline ein.


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