29.09.2021

Serie Rezeptur: Melatonin-Lösung

von Stefanie Fastnacht

Melatonin löst sich nur sehr langsam in Wasser. Ein Umstand, der bei der Herstellung der Lösung mit eingeplant werden muss. Denn sonst kann aus einer vermeintlich einfachen eine zeitintensive Rezeptur werden.

© Sarah Siegler

Originalartikel als PDF

Frau Jung betritt die Hohenzollern-Apotheke. Als sie an der Reihe ist, überreicht sie PTA Sarah Siegler ein Rezept für ihren Sohn Tobias. Der Achtjährige hat ADHS und leidet unter Einschlafproblemen. Das Durchschlafen ist zum Glück kein Problem, erzählt die Kundin. Nun möchte der behandelnde Neurologe eine Therapie mit Melatonin ausprobieren. Damit die Wirkung möglichst schnell eintritt, hat er dem Kleinen eine Lösung zum Einnehmen verordnet. Sarah Siegler, die täglich in der Rezeptur arbeitet, weiß, dass die Verordnung in der Hohenzollern-Apotheke bisher noch nicht hergestellt wurde. Sie muss also zunächst eine Plausibilitätsprüfung und eine Herstellungsanweisung erarbeiten. Ein Blick in den PC zeigt ihr, dass der Wirkstoff nicht an Lager ist und beim Großhandel bestellt werden muss. Damit Tobias so bald wie möglich mit der Einnahme beginnen kann, sagt die PTA Frau Jung die Herstellung der Rezeptur bis zum nächsten Abend zu. Wegen eventueller Nachfragen notiert sie sich noch ihre Handynummer.

Die Rezeptur

Melatonin-Lsg. 1 mg/ml

Melatonin                     0,050 g
Sorbitol-Lsg. 70 %    13,000 g
Methylparaben             0,075 g
gereinigtes Wasser   39,875 g

2 ml 30 Min. v. d. Schlafen

Plausibilitätsprüfung

Nachdem Frau Jung gegangen ist, macht sich Sarah Siegler sofort an die Recherchearbeit. Dazu loggt sie sich online in den NRF-Rezepturfinder ein und entdeckt dort die verordnete Rezeptur. Diese basiert auf einer Herstellvorschrift der Apotheke des Universitätsklinikums Heidelberg und wurde in Anlehnung an eine Empfehlung aus der NRF-Hinweisdatenbank erstellt. Die Vorschrift soll öffentlichen Apotheken die Herstellung der Lösung erleichtern. Auch die Stabilität der Melatonin-Lösung wurde bereits in eigenen Untersuchungen der Apotheke des Universitätsklinikums Heidelberg mittels UV/Vis-Spektroskopie bestätigt, liest Sarah Siegler.

Unbedenklichkeit

Melatonin ist ein körpereigenes Hormon, das an der Steuerung des zirkadianen Rhythmus und der Synchronisation der inneren Uhr mit dem Tag-Nacht-Zyklus beteiligt ist. Es wirkt schlafanstoßend und erhöht die Schlafneigung. Als Fertigarzneimittel zugelassen sind Retardtabletten mit zwei Milligramm Melatonin (Circadin ®) zur kurzzeitigen Behandlung der primären, durch schlechte Schlafqualität gekennzeichneten Insomnie bei Menschen ab 55 Jahren. Für Kinder und Jugendliche, die unter einer Autismus-Spektrumstörung leiden und oft Probleme beim Ein- und Durchschlafen haben, gibt es ebenfalls Retardtabletten (Slenyto ®, 1mg, 5 mg). Da bei Tobias vor allem das Einschlafen und weniger das Durchschlafen ein Problem ist, möchte sein Arzt zunächst eine Therapie mit einer schnell freisetzenden Zubereitung mit unretardiertem Wirkstoff ausprobieren. Im NRF Online Wirkstoffprofil für Melatonin findet Sarah Siegler den Hinweis: „Zur Therapie bei Schlafstörungen bei Kindern kann die Kombination der Retardtabletten mit einer schnell freisetzenden Zubereitung sinnvoll sein, die Dosisempfehlungen schwanken von 0,1 mg/kg bis zu 12 mg als fixe Einzeldosis 30 – 40 Minuten vor dem Schlafengehen.“ Um die Dosierung zu überprüfen, ruft Sarah Siegler Frau Jung an und erfragt das Gewicht von Tobias. Dieser wiegt nur 20 Kilogramm, was für sein Alter sehr leicht ist, aber zur verordneten Dosierung von zwei Millilitern passt. Weshalb die PTA die Rezeptur als unbedenklich einstuft.

Stabilität/Kompatibilität

Melatonin ist ein weißes bis schwach gelbes Pulver. Im NRF-Wirkstoffprofil liest die PTA, dass Melatonin-Lösungen licht- und oxidationsempfindlich sind. Werden sie dem Licht ausgesetzt, verfärben sie sich bräunlich. Melatonin löst sich sehr schlecht in Wasser, die meisten in der Literatur beschriebenen Rezepturen sind Suspensionen. Weshalb sich Sarah Siegler freut, als sie im Monografie-Abschnitt „Flüssige Zubereitungen“ folgenden Hinweis findet: „Die Wasserlöslichkeit für Melatonin bestimmt, ob eine Lösung oder eine Suspension vorliegt. Unter leichtem Erwärmen kann Melatonin 0,1-prozentig bzw. in der Konzentration 1 mg/ml in Lösung gebracht werden. Die Stabilität solch einer Lösung bestätigen, wie die PTA ja bereits gelesen hat, UV/Vis-spektrometrische Untersuchungen der Apotheke des Universitätsklinkums Heidelberg.

Sorbitollösung 70 %-- Die nicht kristallisierende Lösung kann als Ausgangsstoff fertig eingekauft werden. In der Hohenzollern-Apotheke ist sie immer vorrätig, da sie regelmäßig zur Herstellung eines Hustensafts im Defekturmaßstab eingesetzt wird.

Wichtig-- Sorbitol ist ein Zuckeralkohol mit stark wasserbindenden Eigenschaften. Er gehört zu den Osmolaxanzien und kann bei nicht bestimmungsgemäßer Dosierung zu Magen-Darm-Beschwerden führen.

Konservierung/Haltbarkeit

Bei ihrer weiteren Recherche entdeckt Sarah Siegler den Hinweis, dass die Rezeptur früher mit „konserviertem Wasser DAC“ hergestellt wurde. Dieses enthält Methyl- und Propyl-4-hydroxybenzoat im Verhältnis 3 + 1. Propylparaben kann unerwünschte hormonartige Nebenwirkungen haben, weshalb die EMA den Einsatz bei Kindern als kritisch einstuft. Da die wässrige Melatonin-Lösung unkonserviert bei Lagerung im Kühlschrank aber nur zwei Wochen haltbar ist, wird in der Herstellungsvorschrift der Apotheke des Universitätsklinikums Heidelberg das besser verträgliche Konservierungsmittel Methylparaben (Methyl-4-hydroxybenzoat) eingesetzt. Damit konserviert hält sich die Melatonin-Zubereitung bei Raumtemperatur drei Monate lang, wie Sarah Siegler über die Rezepturformel im NRF-Rezepturenfinder herausfindet.

Herstellungsanweisung

Wichtig bei der Herstellung ist, dass Melatonin sich komplett löst. Ein Vorgang, der lange dauert. Damit jeder in der Apotheke bei der Herstellung von eventuellen Folgerezepturen dies berücksichtigt, vermerkt Sarah Siegler im Herstellungsprotokoll, dass für die Rezeptur ausreichend Zeit einzuplanen ist. Außerdem legt sie fest, zum Lösen einen Magnetrührer zu verwenden. Dieser rührt nicht nur gleichmäßig, sondern kann auf eine konstante Temperatur eingestellt werden. Da Melatonin licht- und oxidationsempfindlich ist, legt sie als Packmittel eine Braunglasflasche mit Aufsteckkolben fest. Zur exakten Dosierung wird eine Oral-Dosierspritze beigelegt.

Um immer schnell gereinigtes Wasser in pharmazeutischer Qualität zur Hand zu haben, verwendet die Hohenzollern-Apotheke Wasser aus einem Bag-in Box- System. Hier hält die PTA fest: Vor der Entnahme immer zunächst die Hände und anschließend den Ablasshahn desinfizieren. Danach eine kleine Menge Wasser herausgelassen und verwerfen. Erst das danach entnommene Wasser für Rezepturen einsetzen. Abschließend den Ablasshahn aus Hygienegründen nochmals desinfizieren.

Fazit

Nachdem Sarah Siegler die Plausibilitätsprüfung und die Herstellungsanweisung erstellt hat, stimmt sie sich mit ihrer Chefin, Apothekerin Dr. Christine Ertelt, ab. Beide stufen die Rezeptur als plausibel ein. Christine Ertelt unterschreibt die Plausibilitätsprüfung, und die PTA bestellt das Melatonin beim Großhandel.

Herstellung

Als das Melatonin am frühen Abend in der Apotheke eintrifft, macht sich die PTA noch schnell an die Identitätsprüfung. Dabei greift sie auf die im DAC vorgestellten Alternativverfahren zur Identifizierung von Ausgangsstoffen zurück. Sowohl beim Aussehen als auch bei der Bestimmung der Schmelztemperatur und des Mischschmelzpunkts nach DAC-Probe 3 entspricht das gelieferte Melatonin den Anforderungen. Gleich nach Arbeitsbeginn am nächsten Morgen stellt die PTA dann die Lösung her.

Einwiegen

Im ersten Schritt wiegt Sarah Siegler Methyl-4-hydroxybenzoat ab und löst das Konservierungsmittel in der benötigten Menge Aqua purificata in einem austarierten Becherglas mit Glasstab. Um den Lösevorgang zu beschleunigen erwärmt sie das Ganze kurz. Anschließend kommt die erforderliche Menge an Sorbitol-Lösung dazu. Als Nächstes wiegt sie Melatonin auf der Analysenwaage und unter Berücksichtigung des Einwaagekorrekturfaktors ab. Das Melatonin gibt sie zur konservierten Wasser-Sorbitol-Lösung und wiegt das Wägeschälchen zurück. Den Differenz-Wert notiert sie als Inprozesskontrolle.

Video: Melatonin-Lösung

Lösen

Nun verschließt sie das Becherglas mit Parafilm, stellt es auf den Magnetrührer und rührt unter leichtem Erwärmen (ca. 50 °C) bis zum vollständigen Auflösen des Melatonins um. Dieser Vorgang kann je nach Teilchengröße einige Stunden dauern, da die verordnete Konzentration dem Löslichkeitsmaximum von Melatonin entspricht. Zum Abschluss kontrolliert die PTA, ob auch wirklich keine ungelösten Pulverreste mehr vorhanden sind. Sie notiert als Inprozesskontrolle, dass die Melatonin-Lösung klar ist und gleicht den entstandenen Verdunstungsverlust von Aqua purificata aus.

Abfüllen/Etikettieren

Dann füllt sie die Lösung in eine 50 Milliliter-Braunglasflasche mit Aufsteckmontur für eine Dosierpipette, verschließt die Flasche und etikettiert sie. Zum dauerhaften Schutz des Etiketts überklebt sie dieses noch mit einem durchsichtigen Schutzetikett.

Abgeben

Als Frau Jung am Abend in die Apotheke kommt, erklärt ihr die PTA die Handhabung der Dosierspritze, damit sie die verordnete Menge exakt dosieren kann. Zusätzlich gibt sie der Mutter noch Tipps zur Schlafhygiene mit auf den Weg. Neben der immer gleichen Zeit für das Zubettgehen spielen Rituale eine wichtige Rolle. Um eine gute Schlafatmosphäre zu schaffen, empfiehlt Sarah Siegler, die auch Aromatherapeutin ist, Frau Jung einen beruhigenden und schlafanstoßenden Raumduft. Diese freut sich sehr über die Tipps, da ihre ganze Familie unter der momentanen Situation leidet. Sie nimmt das empfohlene Aromaöl gleich mit und hofft, damit am Abend vielleicht selbst entspannter während der anstrengenden Einschlafphase ihres Sohnes zu bleiben.

Dr. Stefan Bär unterstützt die Redaktion bei der Serie fachlich. Die Rezeptur ist sein Spezialgebiet. Er setzt sich dafür unter anderem als Mitglied der Fachgruppe „Magistrale Rezeptur“ der GD Gesellschaft für Dermopharmazie und als Betreuer einer Rezepturhilfehotline ein.


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