Chronobiologie: Im Rhythmus

Chronobiologie ist die Wissenschaft von den zeitlichen Rhythmen biologischer Prozesse. Als Teilgebiet der Pharmakologie beschäftigt sie sich mit den zeitabhängigen Veränderungen der Arzneimittelwirkung. Die gewonnenen Erkenntnisse werden genutzt, um Arzneimitteltherapien wirksamer und verträglicher zu gestalten. Denn der menschliche Organismus befindet sich in einem dynamischen Zustand, in dem zahlreiche physiologische Prozesse einem regelmäßigen Muster folgen. Es liegt daher nahe, dass auch die Wirkung von Arzneimitteln dynamischen Schwankungen unterliegt. Tatsächlich bestimmt der Einnahmezeitpunkt wesentlich mit, welche Wirkstoffkonzentration vorliegt, wie lange ein Wirkstoff im Körper verbleibt und wie empfindlich das Zielorgan reagiert.

Innerer Taktgeber

Die Grundlage der Chronobiologie bildet der zirkadiane Rhythmus. Dabei handelt es sich um einen biologischen Rhythmus mit einer Periodenlänge von ungefähr 24 Stunden, der als „endogene Uhr“ des Menschen fungiert. Körpertemperatur, Stoffwechsel, Blutdruckverlauf und Herzfrequenz, sie alle werden vom zirkadianen Rhythmus beeinflusst. Besonders bekannt ist die dem tageszeitlichen Verlauf angepasste Freisetzung der Hormone Cortisol und Melatonin. Während Cortisol typischerweise in den frühen Morgenstunden seine höchste Konzentration erreicht und den Körper auf Aktivität vorbereitet, steigt die den Schlaf fördernde Melatoninproduktion mit der Dämmerung an und erreicht nachts ihren Höchstwert.

Auch unsere Organe unterliegen zirkadianen Schwankungen. Immunsystem, Leberfunktion, Nierenleistung und gastrointestinale Prozesse verändern sich im Lauf des Tages ständig. Diese physiologischen Fluktuationen tragen dazu bei, dass Arzneistoffe je nach Tageszeit anders aufgenommen, verstoffwechselt und ausgeschieden werden.

Wechselspiel

Die Durchblutung des Magen-Darm-Traktes, die Zusammensetzung und Menge der Magensäure sowie die Geschwindigkeit der Magenentleerung sind morgens und abends nicht gleich. Speziell in der Nacht verlangsamt sich die gastrointestinale Motilität, wodurch sich der Transport von oral aufgenommenen Arzneistoffen verändert. Das kann bei empfindlichen Wirkstoffen zu einem verzögerten Wirkungseintritt oder einer verminderten Bioverfügbarkeit führen (z. B. Schilddrüsenhormone, Bisphosphonate).

Die Wirkung eines Arzneistoffs hängt aber nicht ausschließlich von seiner Plasmakonzentration ab. Entscheidend ist auch, wie empfindlich die Zielstrukturen auf den Wirkstoff ansprechen. Rezeptordichte, Rezeptorempfindlichkeit und intrazelluläre Signalwege nehmen im Tagesverlauf zu oder ab. Dadurch kann ein Arzneistoff bei identischer Konzentration eine abweichende Wirkung entfalten. Ein anschauliches Beispiel liefert die hormonelle Regulation, da die Empfindlichkeit von Geweben gegenüber Hormonen im Tagesverlauf variiert. Exogen zugeführte Hormone treffen morgens somit auf eine andere biologische Ausgangssituation als abends.

Empfohlene Einnahmezeitpunkte für Chronopharmaka

Tipps für die Beratung

Eine überlegte Arzneimitteltherapie sollte deshalb nicht nur die Dosis und Wirkstoffauswahl, sondern auch den Zeitpunkt der Anwendung miteinbeziehen. Ziel ist es, den therapeutischen Effekt zu maximieren und gleichzeitig unerwünschte Wirkungen zu vermeiden. Im Folgenden listen wir wichtige Chronopharmaka inklusive ihrer empfohlenen Einnahmezeitpunkte sowie den dahintersteckenden biologischen Hintergrund auf.

Antihistaminika-- Allergische Symptome zeigen manchmal tageszeitliche Muster. Sedierende Antihistaminika der ersten Generation wie Clemastin werden bevorzugt abends eingenommen. Nicht sedierende Präparate wie Desloratadin oder Bilastin eignen sich auch für die morgendliche Gabe.

Antihypertensiva-- Abhängig vom Blutdruckprofil werden ACE-Hemmer, Sartane oder Calciumkanal-Blocker individuell, teils morgens oder abends verabreicht. Der Blutdruck unterliegt deutlichen zirkadianen Schwankungen. Bei Patienten mit fehlendem nächtlichem Blutdruckabfall („Non-Dipping“) kann eine abendliche Einnahme bestimmter Wirkstoffe therapeutisch sinnvoll sein. Die Entscheidung sollte individuell anhand von Blutdruckprofil, Begleiterkrankungen und Verträglichkeit erfolgen.

Asthmatherapeutika-- Für langwirksame Bronchodilatatoren und inhalative Glukokortikoide lautet die Empfehlung häufig, sie abends beziehungsweise nach individuellem Beschwerdeprofil einzusetzen. Asthmatische Beschwerden treten bei vielen Patienten verstärkt in den frühen Morgenstunden auf („Morning-Dip“). Die zeitliche Anpassung der Therapie kann helfen, die nächtliche Entzündungsaktivität und Bronchokonstriktion besser zu kontrollieren.

Glukokortikoide-- Wirkstoffe wie Prednisolon und Prednison sollten vorzugsweise morgens zwischen 6.00 und 8.00 Uhr eingenommen werden. Dies ahmt den natürlichen, morgendlichen Cortisol-Peak des Körpers nach, unterstützt eine physiologische Substitution und unterdrückt die körpereigene Hormonproduktion am wenigsten. In Folge sinkt das Risiko einer ausgeprägten Suppression der Hypothalamus-Hypophysen-Nebennieren-Achse sowie von Schlafstörungen.

Nicht steroidale Antirheumatika-- Schmerzen und Entzündungsaktivität können zirkadian schwanken. Bei Patienten mit morgendlicher Gelenksteifigkeit oder nächtlichen Beschwerden kann der Einnahmezeitpunkt, etwa von Ibuprofen oder Naproxen so gewählt werden, dass die maximale Wirkung während der belastendsten Schmerzphase erreicht wird.

Protonenpumpenhemmer-- Die Protonenpumpen der Belegzellen werden insbesondere durch Nahrungsaufnahme aktiviert. Omeprazol oder Pantoprazol werden deshalb morgens nüchtern, etwa 30 Minuten vor dem Frühstück, verabreicht. So ist eine optimale Hemmung der aktiven Protonenpumpen und in Folge eine bessere Säurekontrolle möglich. Bei zweimal täglicher Einnahme wird die zweite Dosis vor dem Abendessen eingenommen.

Schilddrüsenhormone-- Die Einnahme von Levothyroxin sollte optimalerweise morgens nüchtern, 30 bis 60 Minuten vor dem Frühstück, erfolgen, da Nahrungsmittel, aber auch andere Arzneistoffe die Resorption beeinträchtigen. Die morgendliche Gabe nach dem Aufstehen ermöglicht eine möglichst konstante Wirkstoffaufnahme. Alternativ kann in ausgewählten Fällen auch eine Einnahme am Abend mit ausreichendem Abstand zur letzten Mahlzeit erfolgen. Infrage kommen Patienten, die morgens gleich frühstücken müssen, viele morgendliche Medikamente einnehmen oder bei denen eine morgendliche Einnahme nicht konsequent umsetzbar ist.

Statine-- Wirkstoffe mit kurzer Halbwertszeit wie Simvastatin oder Pravastatin werden am besten abends eingenommen. Die hepatische Cholesterinsynthese folgt einer circadianen Rhythmik und ist vor allem nachts erhöht. Durch die abendliche Gabe kann die Wirkung von kurz wirksamen Statinen gezielter an den Zeitpunkt der höchsten Cholesterinproduktion angepasst werden.

Immer individueller

War sie früher eher ein Randgebiet, entwickelt sich die Chronobiologie zunehmend zu einem zentralen Bestandteil einer individualisierten Arzneimitteltherapie. Dieses Interesse spiegelt sich auch in Studien und in der Literatur wider. Aus dem TIME Trial weiß man, dass nicht automatisch alle Patienten von einer abendlichen Gabe ihrer Blutdruckmedikamente profitieren. Das in der CAPRA-2-Studie bei Patienten mit rheumatoider Arthritis eingesetzte verzögert freigesetzte Prednison verdeutlicht das Prinzip einer erfolgreichen Chronopharmakotherapie, bei der der Zeitpunkt der Wirkstofffreisetzung gezielt auf den nächtlichen Anstieg proinflammatorischer Zytokine abgestimmt ist.

In einer Studie zu Asthma konnte gezeigt werden, dass die einmal tägliche Gabe eines inhalativen Glukokortikoids am Nachmittag die nächtliche Lungenfunktion stärker verbessert als die morgendliche Gabe, ohne die Nebenwirkungsrate zu erhöhen.

Ein besonders interessantes Forschungsfeld ist die Chronobiologie in der Onkologie. Tumorzellen unterscheiden sich hinsichtlich ihrer Teilungsaktivität und ihres Stoffwechsels häufig von gesunden Körperzellen. Weil viele Zytostatika auf sich schnell teilende Zellen wirken, hängt das Ausmaß der Schädigung verschiedener Gewebe auch vom Zeitpunkt der Verabreichung ab. Durch eine gezielte Planung der Chemotherapie soll ein möglichst günstiges therapeutisches Fenster erzielt werden. Dabei wird angestrebt, die maximale Empfindlichkeit der Tumorzellen gegenüber dem Arzneistoff auszunutzen und gesunde Gewebe wie Knochenmark und Darm bestmöglich zu schonen.

Trends und Herausforderungen

Ein weiteres aufstrebendes Gebiet ist die Berücksichtigung individueller Chronotypen. Während „Lerchen“ Menschen sind, die eher früh aktiv werden, weisen „Eulen“ eine spätere innere Uhr auf und sind oft am Abend leistungsfähiger. Eine standardisierte Einnahmeempfehlung, die für einen Menschen mit frühem Chronotyp optimal ist, stimmt bei einem ausgeprägten Spättyp möglicherweise weniger gut mit den biologischen Abläufen überein. Die personalisierte Medizin versucht, diese Überlegungen in die Therapie miteinzubeziehen. Digitale Gesundheitsdaten, Aktivitätsmessungen und Rhythmusprofile könnten künftig dazu beitragen, Therapiezeitpunkte noch genauer anzupassen.