Serie Rezeptur: Natriumedetat

Natriumedetat ist ein weißes bis fast weißes kristallines geruchsloses Pulver, das Wasser aus der Umgebungsluft bindet (hygroskopisch). Die schwache Säure ist löslich in Wasser (105 g/l), aber unlöslich in Ethanol 96 Prozent (V/V).

Vorbereiten Alle Ausgangsstoffe bereitstellen. Dann die Natriumedetat-Lösung herstellen, abdecken und im Wasserbad auf mindestens 80 Grad Celsius erwärmen.

Packmittel Natriumedetat-Lösung 20 Prozent ist mit Packmitteln aus Glas nicht kompatibel. Kunststoffflaschen aus HDPE oder PET eignen sich besser.

Temperaturkontrolle Die fertige Natriumedetat-Lösung muss eine Temperatur von mindestens 80 Grad Celsius aufweisen. Danach kann sie zügig abgefüllt werden.

Individualrezepturen mit dem Wirkstoff, der als Chelatbildner unter anderem Calciumionen bindet, werden zum Beispiel in der Zahnheilkunde eingesetzt. Zahnärzte verwenden eine 20-prozentige Natriumedetat-Lösung zur Aufbereitung von Zahnwurzelkanälen während Wurzelbehandlungen. Mit der Lösung werden die Wurzelkanäle gespült, um calciumhaltiges Dentin zu lösen und die Haftung der neu eingebrachten Wurzelkanalfüllung zu verbessern.

Auch zur Nachbehandlung von Kalkverätzungen am Auge wird Natriumedetat verwendet. Ferner dient es in der Galenik als Hilfsstoff, zum Beispiel, um die Wirksamkeit von Konservierungsstoffen wie Benzalkoniumchlorid und Polihexanid zu verbessern. Außerdem wird es in Dermatika mit Clotrimazol und topischen Glukokortiko-iden als Puffersubstanz zur pH-Wert-Regulierung eingesetzt. Auch oxidationsanfällige Wirk- und Hilfsstoffe wie Epine-phrin, Captopril, Carbomere oder Sorbinsäure lassen sich durch den Zusatz von Natriumedetat stabilisieren.

Problemanalyse und Lösungen

Natriumedetat ist nur begrenzt in Wasser löslich, was bei der Herstellung von wässrigen Lösungen Schwierigkeiten bereitet. Ferner ist zu beachten, dass der Wirkstoffgehalt der Rezeptursubstanz chargenspezifisch schwankt. In hohen Konzentrationen (20 %) interagiert Natriumedetat außerdem mit Packmitteln aus Glas. Dabei kann es zu Ausfällungen kommen und die Wirksamkeit ist beeinträchtigt. Zudem gibt es substanzspezifische Inkompatibilitäten, etwa mit starken Alkalien, Schwermetallen und Schwermetallsalzen, insbesondere Eisen, Kupfer und Nickel, auf die im Folgenden aber nicht näher eingegangen wird.

Löslichkeit

Problem-- Um therapeutisch wirksame, wässrige Lösungen mit Natriumedetat herzustellen, bedarf es oft hoher Konzentrationen (20 %). Allerdings ist die Löslichkeit von Natriumedetat in Wasser auf 105 Gramm pro Liter begrenzt.

Lösung-- Durch Erwärmen und Erhöhen des pH-Werts mit Natriumhydroxid lässt sich die Löslichkeit des Chelatbildners in Wasser verbessern. Damit dieser aus der fertigen Lösung später nicht wieder auskristallisiert, muss diese bei über 15 Grad Celsius gelagert werden.

Wirkstoffgehalt

Problem-- Natriumedetat ist hygroskopisch, weshalb der Wirkstoffgehalt der Rezeptursubstanz chargenspezifisch schwanken kann.

Lösung-- Um Fehldosierungen bei der Herstellung von Rezepturen zu vermeiden, muss bei der Einwaage von Natriumedetat der Einwaagekorrekturfaktor (f) berücksichtigt werden. Viele Rohstofflieferanten geben den Wert bereits auf dem mitgelieferten Analysenzertifikat an. Fehlt die Angabe, lässt er sich mit der Excel-Rechenhilfe aus dem DAC/NRF ermitteln. Um den Einwaagekorrekturfaktor immer parat zu haben, empfiehlt es sich, ihn gut lesbar auf dem Standgefäß anzubringen. Sobald Wirkstoff nachgekauft wird, muss der Wert chargenspezifisch neu berechnet beziehungsweise neu ausgewiesen werden.

Packmittel

Problem-- Natriumedetat in hohen Konzentrationen (20 %) ist nicht mit Packmitteln aus Glas kompatibel. Denn Glas enthält neben Silikat auch Aluminium-, Calcium- und Magnesium-ionen, die durch den Chelatbildner gebunden werden. In Folge trübt sich das Glas und wird porös. Damit einher gehen auch Wirkverluste von Natriumedetat. Durch Bindung von Cal-ciumionen aus dem Glasmaterial ist der Komplexbildner „gesättigt“ und entfaltet zum Beispiel bei Zahnwurzelbehandlungen nicht mehr die gewünschte demineralisierende Wirkung.

Lösung-- Das DAC/NRF schlägt als alternatives Packmittel zu Glasflaschen Rundflaschen aus High-Density-Polyethylene (Hart-Polyethylen, HDPE) mit Verschlusskappe oder eine Vierkantflasche aus Polyethylenterephthalat (PET) sowie HDPE mit Schraubverschluss vor. Lichtschutz spielt für Natriumedetat keine Rolle.

Konservierung

Problem-- Wässrige Lösungen sind grundsätzlich anfällig für Mikroorganismen und müssen unter bestimmten Voraussetzungen konserviert werden.

Lösung-- Bei wässrigen Lösungen mit einer Konzentration von 20 Prozent Natriumedetat ist keine zusätzliche Konservierung erforderlich. Als Chelatbildner bindet der Wirkstoff Metallionen, die Bestandteile von Enzymen sind, die Mikroorganismen für ihr Wachstum und ihre Entwicklung brauchen. Funktionieren diese Enzyme nicht mehr, wird Mikroorganismen ihre Lebensgrundlage entzogen. Zudem tragen der Einsatz von sterilem Wasser, eine keimarme Arbeitsweise und eine Heißabfüllung in keimarme Abgabegefäβe dazu bei, mikrobiellem Befall vorzubeugen.

Video

Praxisbeispiel

Die Kundin Annemarie Kugler* betritt mit einem Rezept von ihrer Zahnärztin die Apotheke. Sie erzählt PTA Sarah Siegler, dass am nächsten Tag bei ihr eine Zahnwurzelbehandlung durchgeführt wird. In den nächsten Wochen folgen noch weitere, da sie wegen großer Zahnarztangst seit Jahren nicht mehr zu den jährlichen Kontrollterminen gegangen ist. Nun sind gleich mehrere Zähne kaputt, und die Kundin leidet unter heftigen Zahnschmerzen. Sarah Siegler liest sich die Verordnung durch. Darauf sind 100 Gramm Natriumedetat-Lösung 20 % (NRF 27.2.) zur Abgabe in der Zahnarztpraxis verordnet. Die PTA sagt Frau Kugler, dass sie die Lösung bis zum Abend herstellen kann. Sie erfragt bei Frau Kugler noch, ob sie Unverträglichkeiten hat, die berücksichtigt werden müssen, was Frau Kugler verneint.

Da die Abgabe von Rezepturen als Sprechstundenbedarf zunehmend kritisch gesehen wird, hat die Zahnärztin ein Kassenrezept für die Kundin ausgestellt. Nach aktueller Rechtsprechung (z. B. BVerwG Az. 3 C 2.24) werden Rezepturen, die ohne namentlichen Patientenbezug für den Praxisvorrat hergestellt werden, oft als zulassungspflichtige Fertigarzneimittel eingestuft, für deren Herstellung Apotheken keine Zulassung besitzen.

Plausibilitätsprüfung

Nachdem Frau Kugler die Apotheke verlassen hat, macht sich Sarah Siegler an die Recherche für die Rezeptur. Da es sich um eine standardisierte NRF-Rezeptur handelt, kann sie die Prüfung verkürzen. Sie kontrolliert lediglich, ob Wirk- und Hilfsstoffe tatsächlich kompatibel sind. Weil bei Frau Kugler keine Unverträglichkeiten und Allergien bekannt sind, stuft sie die Natriumedetat-Lösung als plausibel und herstellbar ein.

Herstellungsanweisung

Beim Anfertigen orientiert sich Sarah Siegler an den Angaben im NRF. Um ein möglichst keimarmes Endprodukt zu erhalten, verwendet sie Wasser für Injektionszwecke in Form eines Fertigarzneimittels, für das keine Eingangsprüfung notwendig ist, und hinterlegt die Pharmazentralnummer des entsprechenden Gebindes. Auch notiert sie, die fertige Lösung bei einer Temperatur von mindestens 80 Grad Celsius abzufüllen. Als Packmittel wählt sie eine Vierkantflasche aus PET mit Schraubverschluss, die in der Apotheke vorrätig ist. Die Aufbrauchsfrist entnimmt sie dem NRF: Kunststoffflasche, sechs Monate, Lagerung ≥ 15 °C. Eine zusätzliche Konservierung sieht sie nicht vor. Zum Abschluss vermerkt sie noch, neben der normalen Laborkleidung eine Schutzbrille zu tragen, um Augenverletzungen durch ätzende Natronlauge vorzubeugen.

Herstellung

Die PTA stuft die Rezeptur als kompatibel und stabil ein und lässt sich die Herstellungsanweisung von der diensthabenden Apothekerin digital unterschreiben. Da alle Ausgangsstoffe und -materialien in der Apotheke an Lager sind, legt sie ihre Schutzkleidung an und desinfiziert Arbeitsfläche und Ausgangsmaterialien gemäß Hygieneplan (§ 4a ApBetrO) mit Isopropanol 70 Prozent (V/V).

Natriumhydroxid-Lösung herstellen

Als erstes tariert Sarah Siegler ein Becherglas mit Glasstab aus, wiegt dann die Natriumhydroxid-Plätzchen darin ab und ergänzt mit Wasser für Injektionszwecke auf die 25-fache Masse der Einwaage. Bei der Inprozessprüfung sieht die Lösung wie gefordert klar und farblos aus.

Natriumedetat lösen

In einem zweiten, mit Glasstab tarierten Becherglas löst die PTA dann Natriumedetat unter Erhitzen im Wasserbad in Natriumhydroxid-Lösung 4 % und Wasser für Injektionszwecke. Zur Inprozesskontrolle bestimmt sie mit einem feinskalierten pH-Indikatorstreifen den pH-Wert der so entstandenen Lösung. Dieser liegt wie im DAC/NRF gefordert zwischen pH 7 und 8.

Erhitzen

Diese Lösung deckt sie mit einer Folie ab und erwärmt sie rund fünf Minuten lang bis kurz vor dem Siedepunkt. Verdunstungsverluste gleicht sie danach mit Wasser für Injektionszwecke aus. Bei der abschließenden Inprozessprüfung freut sie sich, dass die Lösung klar und dünnflüssig aussieht und eine Temperatur von etwas über 80 Grad Celsius aufweist.

Abfüllen und etikettieren

Die heiße Lösung füllt Sarah Siegler sofort nach der Zubereitung in das bereitgelegte Packmittel ab und kennzeichnet die fertige Rezeptur wie in Paragraf 14 der Apothekenbetriebsordnung vorgesehen.

Abgeben

Als Frau Kugler in die Apotheke kommt, gibt ihr Sarah Siegler die fertige Natriumedetat-Lösung mit. Die Kundin bedankt sich für die schnelle und unkomplizierte Herstellung der Rezeptur und hofft, dass ihre Zahnschmerzen bald besser werden.

^{*Name von der Redaktion geändert. Die im Beitrag genannten Produkte werden, sofern es Alternativen gibt, beispielhaft genannt.}

Dr. Stefan Bär unterstützt die Redaktion bei der Serie fachlich. Die Rezeptur ist sein Spezialgebiet. Er setzt sich dafür unter anderem als Mitglied der Fachgruppe „Magistrale Rezeptur“ der GD Gesellschaft für Dermopharmazie und als Betreuer dreier Rezepturhilfehotlines ein.