Serie Rezeptur: Clotrimazol

Das Azol-Antimykotikum Clotrimazol wird für Erwachsene dermal und vaginal in Konzentrationen von 0,3 bis zwei Prozent eingesetzt. Das weiße bis schwach gelbe Pulver löst sich nicht in Wasser, sondern in Ethanol, fetten Ölen und Macrogolen.

Das DAC/NRF listet aktuell vier Rezepturen mit Clotrimazol auf: Hydrophile Clotrimazol-Lösung 1 % (NRF 11.40.), Harnstoff-Paste 40 % mit Clotrimazol 1 % (NRF 11.57.), Ölige Clotrimazol-Augentropfen 1 % (NRF 15.22.) und Ölige Clotrimazol-Ohrentropfen 1 % (NRF 16.4.).

Problemanalyse und Lösungen

Bei der Verarbeitung von Clotrimazol in nicht standardisierten Individualrezepturen ist vor allem die Instabilität des Wirkstoffs im sauren Milieu im Blick zu behalten. Wir geben Ihnen im Folgenden Verarbeitungstipps und stellen beispielhaft die Herstellung einer Clotrimazol-haltigen Paste vor.

Hydrolysegefahr

Clotrimazol kann im sauren Milieu hydrolysieren und in Folge inaktiv werden, während es im neutralen und basischen Milieu sehr stabil ist. Der pH-Bereich, bei dem es sich wirksam verarbeiten lässt, wurde in der Fachliteratur lange auf Werte von 5 bis 10 eingegrenzt. Inzwischen wird dieser Bereich mit einem pH von 3,5 bis 10 und mit einem Optimum bei pH 7 bis 8 etwas weiter gefasst. Stabilitätsuntersuchungen haben gezeigt, dass sich die Säurelabilität weniger stark auswirkt, als lange angenommen und sich durch eine Verkürzung der Haltbarkeit Wirkverlusten vorbeugen lässt.

Tatsächlich sind Kombinationen mit sauer reagierenden Wirk- und Hilfsstoffen wie Salicylsäure oder Benzoe- und Sorbinsäure in der Praxis ein Problem.

Lösung-- Zur Herstellung von Clotrimazol-haltigen Rezepturen müssen die Grundlagen inklusive der enthaltenen Konservierungsmittel so gewählt werden, dass sie zum rezeptierbaren pH-Bereich von Clotrimazol passen. Statt Sorbinsäure als Konservierungsmittel können mit Propylenglykol vorkonservierte Grundlagen wie die Basiscreme DAC verwendet werden.

Wird Clotrimazol mit keratolytisch wirksamer Salicylsäure in hydrophilen Cremes rezeptiert, entsteht durch das Keratolytikum ein saures Milieu mit einem pH-Wert zwischen 2 und 3, in dem Clotrimazol hydrolysiert. Sofern der verordnende Arzt auf der Kombination besteht, ist die Haltbarkeit solcher Rezepturen auf maximal eine Woche zu begrenzen. Aus galenischer Sicht ist es ratsam, in Absprache mit dem Arzt zwei getrennte Rezepturen herzustellen und mit diesen die Haut zeitversetzt (z. B. alternierend alle 6 h) zu behandeln. Auch ein Wirkstoffaustausch ist nach ärztlicher Rücksprache denkbar. Statt Salicylsäure könnte Harnstoff zum Einsatz kommen, der ebenfalls keratolytische Eigenschaften hat. Anstelle von Clotrimazol bieten sich säurestabilere Antimykotika wie Ciclopirox-Olamin oder Miconazolnitrat an.

Agglomeratbildung

In halbfesten Zubereitungen liegt Clotrimazol aufgrund seiner ungünstigen Löslichkeit vorwiegend suspendiert vor und neigt zu Agglomeratbildung.

Lösung-- Das Verwenden von mikronisiertem Clotrimazol oder Rezepturkonzentraten wie Clotrimazol 10 % Cordes RK beugt Agglomeratbildung und inhomogener Verteilung vor.

Glukokortikoide

Auch die Kombination von Clotrimazol mit einem topischen, antientzündlich wirksamen Glukokortikoid kann in der Praxis wegen der Säurelabilität von Clotrimazol Probleme bereiten, da der rezeptierbare pH-Bereich der Glukokortikoide meistens im Sauren liegt.

Lösung-- Hier bieten sich standardisierte Rezepturen aus einprozentigen, hydrophilen Clotrimazol-Cremes mit Betamethasonvalerat, Triamcinolonacetonid oder Hydrocortison an, die eine Aufbrauchfrist von drei Monaten haben. Ferner kann durch Zusatz eines Puffers (z. B. Natriumedetat, Citrat-Puffer) der pH-Wert auf einen Bereich zwischen 4 und 6 eingestellt werden. Die Aufbrauchfrist solcher Formulierungen darf vier Wochen nicht überschreiten.

Compliance

Dermatika mit Clotrimazol müssen in der Regel zwei- bis dreimal täglich über einen Zeitraum von mindestens drei bis vier Wochen (ggf. auch darüber hinaus) auf die Haut aufgetragen werden. Das führt nicht selten zu frühzeitigen Therapieabbrüchen mit nachfolgenden Rezidiven.

Lösung-- Erklären Sie bei der Abgabe die korrekte Anwendung Clotrimazol-haltiger Formulierungen. Weisen Sie darauf hin, die Behandlung nach dem Abklingen der Symptome noch mindestens 14 Tage fortzuführen, um einem Wiederaufflammen der Infektion vorzubeugen. Eventuell kann in Abstimmung mit dem Arzt auch auf ein anderes Antimykotikum umgeschwenkt werden.

Pastöse Grundlagen

Sie werden in der kalten Jahreszeit bei der Lagerung oft sehr fest und lassen sich dann nur schwer aus den Vorratsgefäßen entnehmen und verarbeiten.

Lösung-- Um sich die Herstellung zu erleichtern, kann die notwendige Menge Paste (Überschuss einsetzen) vor der Verarbeitung im Trockenschrank leicht erwärmt und verflüssigt werden. Das funktioniert aber nur mit hitzestabilen Wirkstoffen, die sich nicht in der Grundlage lösen und dann beim Abkühlen wieder auskristallisieren.

Die Wahl geeigneter Packmittel erleichtert Kunden die Entnahme pastöser Rezepturen. Kleine Mengen können in eine Topitec OV Kruke abgefüllt und mit einem Spatel zur hygienischen Entnahme versehen werden. Für große Ansätze eignen sich Defekturdosen. In normalen Topitec- beziehungsweise Unguator-Kruken dagegen lassen sich Pasten nur schlecht nach oben drücken und entnehmen. Bei Aluminiumtuben besteht die Gefahr, dass sie durch zu starken Druck aus der Form geraten und aufplatzen. Hier bietet sich die Mitgabe von Entnahmehilfen wie Tubenpressen oder Tubenschlüsseln an.

Wichtig-- Raten Sie Kunden, Rezepturen mit pastösen Grundlagen bei etwa 20 Grad Celsius zu lagern, damit sie weicher und besser anwendbar bleiben.

Video: Clotrimazol in der Rezeptur

Praxisbeispiel

Frau Serpil Celik* kommt in die Apotheke. Die ältere Dame erzählt PTA Sarah Siegler, dass sie ständig schwitzt und unter der Brust, wo Haut auf Haut liegt, eine immer wieder aufflammende Pilzinfektion hat. Da sie den Winter in der Türkei verbringen wird, wo es deutlich wärmer ist als in Deutschland, hat ihr Arzt ihr gleich 1.000 Gramm einer antimykotisch wirksamen Paste verordnet. Die PTA liest sich die Verordnung durch. Es handelt sich um eine Individualrezeptur aus Clotrimazol und Weicher Zinkpaste DAB. Sie vereinbart mit Frau Celik, Bescheid zu geben, sobald die Rezeptur fertig ist.

Plausibilitätsprüfung

Nachdem die Kundin die Apotheke verlassen hat, macht sich Sarah Siegler an die Recherche. Als erstes überprüft sie die verordnete Konzentration von Clotrimazol und stuft sie als korrekt ein. Dann loggt sie sich online in das NRF ein und schaut sich die Zusammensetzung der Weichen Zinkpaste DAB (NRF 11.21.) an. Diese besteht aus 30 Teilen Zinkoxid, 40 Teilen dickflüssigem Paraffin, 20 Teilen weißer Vaseline und 10 Teilen gebleichtem Wachs. Die Paste enthält weder Emulgatoren noch Konservierungsmittel. Ein pH-Wert ist nicht messbar, da kein Wasser in der Formulierung vorliegt und insofern besteht auch keine Gefahr, dass Clotrimazol hydrolysiert. Zinkoxid wirkt in den zugesetzten hohen Mengen autokonservierend, eine zusätzliche Konservierung ist nicht erforderlich.

Herstellungsanweisung

Sarah Siegler stuft die Rezeptur als kompatibel und herstellbar ein und erstellt eine Herstellungsanweisung. Da die Ertelt-Apotheken mit dem Topitec Touch arbeiten, legt sie in Anlehnung an die Angaben auf der Website des Geräteherstellers das Anmischen im doppelten Sandwichverfahren fest. Dazu werden etwa 330 Gramm Weiche Zinkpaste DAB im Mischgefäß vorgelegt und fünf Gramm Clotrimazol mit etwas Abstand zum Krukenrand kreisförmig aufgestreut. Dann folgen analog wieder 330 Gramm Paste und fünf Gramm Clotrimazol.

Darüber kommt der Rest an Weicher Zinkpaste DAB. Als Mischparameter notiert sie „Parameter Paste, eine Minute, 500 Umdrehungen pro Minute (UPM), sowie 13 Minuten, 800 UPM“. Die Haltbarkeit legt sie wie im NRF vorgegeben auf sechs Monate fest. Als Abgabegefäß wählt sie eine Topitec Defekturdose 1.000 Gramm inklusive Spatel zur hygienischen Entnahme.

Herstellung

Sarah Siegler lässt sich die Herstellungsanweisung von der diensthabenden Apothekerin unterschreiben. Da alle Ausgangsstoffe in ausreichender Menge in der Apotheke vorrätig sind, beginnt sie gleich mit der Herstellung.

Vorwärmen und Abwiegen

Im Labor ist es kühl. Damit die PTA die unter diesen Bedingungen zähe Weiche Zinkpaste DAB besser verarbeiten kann, wärmt sie sie mit etwas Überschuss im Trockenschrank bei etwa 30 Grad Celsius vor. Nebenbei wiegt sie noch zehn Gramm Clotrimazol ab.

Mischen

Anschließend wiegt sie alle Bestandteile im doppelten Sandwichverfahren in das Topitec-Defekturgefäß ein, stellt die Rührparameter ein und mischt die Paste.

Inprozesskontrolle

Nach Beendigung des Rührprogramms entnimmt sie mit einem desinfizierten Spatel eine winzige Menge Paste und streicht diese auf einer Glasplatte aus. Sie freut sich, dass keine Pulvernester zu sehen sind.

Abfüllen und Etikettieren

Nun entfernt Sarah Siegler das Mischwerkzeug inklusive Deckel, schabt anhaftende Paste mit einem Kartenblatt sorgfältig in die Kruke hinein, streicht die Oberfläche glatt und verschließt das Abgabegefäß. Dann etikettiert sie vorschriftsmäßig, wobei sie die Bestandteile der Weichen Zinkpaste DAB einzeln ausweist. Zum Schluss benachrichtigt sie Frau Celik, dass ihre Rezeptur fertig ist.

Abgeben

Als Frau Celik zur Abholung in die Apotheke kommt, erklärt die PTA der Kundin die korrekte Handhabung und Dosierung der für sie hergestellten Paste. Sie rät ihr, vor jedem neuen Auftragen anhaftende Pastenreste mit einem in Mandelöl getränkten weichen Tuch abzunehmen. Sie weist auch darauf hin, den Spatel nach jeder Anwendung gründlich zu reinigen, und empfiehlt Frau Celik, nach Abklingen der Beschwerden die Paste noch etwa weitere 14 Tage zu verwenden.

_{*Name von der Redaktion geändert. Die im Beitrag genannten Produkte werden, sofern es Alternativen gibt, beispielhaft genannt.}

Dr. Stefan Bär unterstützt die Redaktion bei der Serie fachlich. Die Rezeptur ist sein Spezialgebiet. Er setzt sich dafür unter anderem als Mitglied der Fachgruppe „Magistrale Rezeptur“ der GD Gesellschaft für Dermopharmazie und als Betreuer dreier Rezepturhilfehotlines ein.